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原发性膀胱输尿管反流【原发性膀胱输尿管反流】正常的输尿管膀胱连线部具有活瓣样功能，只允许尿液从输尿管流进膀胱而不允许尿液从膀胱向输尿管的倒流因某种原因使这种活瓣样功能受损时尿液即倒流入输尿管，严重时到达肾脏这种现象称膀胱输尿管反流(vesicoureteric reflux) 。膀胱输尿管反流分为原发性和继发性两种前者系活瓣功能先天性发育不全，后者继发于下尿路梗阻如后尿道瓣膜神经源性膀胱等膀胱输尿管反流与尿路感染和肾瘢痕之间有密切的关係反流可导致高血压和肾功能衰竭 。
基本介绍中文名：原发性膀胱输尿管反流
就诊科室：内科
流行病学输尿管膀胱连线部抗反流机制在公元150年已被认识到，1883年Pozzi在动物实验和人体中观察到膀胱输尿管反流，但尚不能确定是否为异常现象 。其后Bumpus和Gruber等发现反流与泌尿系感染之间的关係但当时更多的认为膀胱输尿管反流是继发于膀胱颈部梗阻故1950年前后人们施行了许多不必要的手术，如膀胱颈部成形去解除并不存在的膀胱颈梗阻1958年Politan-Leadbetter首先报导採用抗反流的输尿管膀胱再吻合术来解决膀胱输尿管反流 。从20世纪60年代起，出现了大量关于膀胱输尿管反流与尿路感染和肾瘢痕之间关係的研究并逐步认识到膀胱输尿管反流可导致高血压和肾功能衰竭原发性膀胱输尿管反流在正常婴儿和儿童的发生率很难知道，统计的发生率从1%～18.5%但70%发生在尿路感染的患儿中 。胎儿肾积水中，由反流引起的也很常见反流有一定的性别倾向女孩占85%男孩如有尿路感染其反流可能性大包皮环切对其发生也有影响，环切者反流率低一般认为男孩多见于婴儿期，女孩多见于儿童期 。年龄与反流发生率成反比，4岁20%12岁15%，成人5.2%，由此也提示随着膀胱及输尿管的发育(输尿管隧道延长)，反流可自然缓解 。种族与原发性膀胱输尿管反流也有关，如白人女孩是黑人女孩的10倍但一旦发生其程度和自然缓解的可能性没有区别 。原发性膀胱输尿管反流与遗传之间的关係也有报告病孩的同胞兄妹发生反流的危险大，可达45%其中的大部分约75%是无症状的有报告指出，父亲患有反流的其子女反流的发生率为66% 。故现提倡凡直系亲属有反流病史的均应接受排尿性膀胱尿道造影(VCUG)筛查 。病因1.解剖生理特点 输尿管膀胱连线部解剖生理特点与反流的形成有密切关係正常输尿管肌层主要由疏鬆不规则螺旋形肌纤维组成，进入膀胱壁段才呈纵行纤维，外被一纤维膜称瓦耶(Waldeyer)鞘包绕下行附于膀胱三角区深层，该鞘起着输尿管膀胱连线部的瓣膜作用，当膀胱排尿时鞘膜收缩使输尿管口闭合，尿液不会向输尿管反流 。2.先天发育异常 反流原因为输尿管膀胱连线部的先天性异常主要是输尿管膀胱壁内段的纵行肌肉发育不良，致使输尿管口外移黏膜下段输尿管缩短从而失去抗反流的能力另一原因是黏膜下段输尿管的长度与其口径不相称正常无反流时黏膜下段输尿管的长度与其直径的比例为5∶1，而有反流者仅为1.4∶1此外，输尿管旁憩室、输尿管开口于膀胱憩室内异位输尿管口膀胱功能紊乱也可造成膀胱输尿管反流 。输尿管膀胱连线部的活瓣作用取决于膀胱内黏膜下段输尿管的长度和三角区肌层保持这个长度的能力，以及膀胱逼尿肌对该段输尿管后壁足够的支撑作用 。婴儿期由于膀胱壁内走行的输尿管段管道发育异常过短(小于6mm)或水平位膀胱三角区发育不成熟，瓣膜机制失去正常功能 。逼尿肌不稳定，反流尿液自膀胱逆流入输尿管或肾盂，当膀胱扩张尿液又回流入膀胱，使膀胱尿液排空不全形成残留尿增多当膀胱内压上升时，黏膜下段输尿管被压缩而不产生反流这种活瓣机制是被动的但输尿管的蠕动能力和输尿管口的关闭能力在防止反流中也起一部分作用随着年龄的增长输尿管膀胱连线部及膀胱三角区的发育逐渐完善，瓣膜功能恢复反流可渐消除由于膀胱内压不断增高使输尿管膀胱连线部变形破坏抗反流机制 。3.泌尿系感染 泌尿系感染的炎症改变常使输尿管膀胱连线部失去瓣膜作用引起反流近年认为反流与遗传因素有关在反流性肾病家属中有同样反流的患者常为显性基因遗传或性联遗传，与组织相容抗原HLA-A3、B12有关反流患者中，家族性的占27%～33% 。原发性常为先天性，而不伴有泌尿系神经肌肉异常或梗阻的发病因素主要为输尿管膀胱连线部先天发育异常致瓣膜作用不全或膀胱三角肌先天脆弱常见膀胱壁段输尿管通道变短输尿管口开口位置外侧移位或开口呈高尔夫球洞样，重肾双输尿管常伴输尿管口开口发育异常当膀胱收缩使尿液反流入输尿管 。发病机制输尿管膀胱连线部正常解剖和抗反流机制使其能适应膀胱的充盈和空虚状态各种原因致反流时使部分尿液在膀胱排空后仍停留在输尿管中，从而为细菌从膀胱上行到肾脏提供了通路因此反流常并发尿路感染，可表现为急性肾盂肾炎或无症状的慢性肾盂肾炎过程，80%的反流肾其组织学改变与肾盂肾炎一致1959年Hodson首先发现肾瘢痕多见于泌尿系感染反覆发作的小儿，并观察到有肾瘢痕的小儿中97%有膀胱输尿管反流因此提出“反流性肾病”这一概念肾瘢痕的产生与反流的严重程度相关反流越严重，发生瘢痕进展或新瘢痕的机会越高新生儿及婴儿的集合管相对粗大易于发生肾内反流，故患重度反流的小婴儿更易产生肾瘢痕 。反流对肾功能的影响与尿路不完全性梗阻对肾脏的影响是一样的反流时上尿路内压增加，远端肾单位首受其害，因此肾小管功能受损早于肾小球无菌反流影响肾小管的浓缩能力，且持续时间较长 。肾小球功能在有肾实质损害时受影响并与肾实质损害的程度成正比反流可以影响肾脏的发育，如抑制其胚胎髮生，导致肾发育不全或肾发育异常；而长期反流的病儿发生肾脏不生长等情况 。反流病人发生高血压的机会较高 。高血压的发生与肾瘢痕有关肾瘢痕越多发生高血压的危险越高患双侧严重瘢痕的小儿随访20年以上20%有高血压单侧病变者为8%如反流未能有效控制，肾瘢痕进行性发展可导致肾功能衰竭 。原发性膀胱输尿管反流一般随年龄增长逐渐好转可能是因输尿管膀胱壁内段和膀胱三角区肌肉的生长和成熟之故 。临床表现原发性膀胱输尿管反流的症状主要从两方面表现肾积水和尿路感染反流导致上尿路内的尿液无法排空到一定程度即会产生肾盂和输尿管的扩张在超声上反映出来 。因此凡超声发现的肾积水都应行VCUG，以排除反流由于相当一部分患儿是无症状反流，在高危人群中用超声进行反流筛查有实际意义 。尿路感染在儿童中更多的表现是非特异性的包括发热嗜睡无力、厌食噁心呕吐和生长障碍等在婴幼儿无菌反流可表现为肾绞痛但表现不典型大儿童可指出在膀胱充盈或排尿时，肋部疼痛年长儿在并发急性肾盂肾炎时,也有腰、腹部疼痛和触痛 。併发症尿路感染肾积水，肾脏受损严重可出现高血压和肾功能衰竭高血压的发生与肾瘢痕有关，肾瘢痕越多发生高血压的危险越高患双侧严重瘢痕的小儿随访20年以上，20%有高血压单侧病变者为8% 。如反流未能有效控制肾瘢痕进行性发展可导致肾功能衰竭 。诊断实时B超检查可作为诊断反流的过筛检查排尿性膀胱尿道造影(VCUG)是确定膀胱输尿管反流诊断和分级的金标準 。凡超声检查发现的肾积水和有泌尿系感染髮作的均应进行VCUG由于小儿对检查的恐惧和不合作为防止产生假阴性结果，造影时可予镇静剂，适当时要重複进行一般根据排尿性膀胱尿道造影(VCUG)的结果将原发性膀胱输尿管反流分为5级： Ⅰ级：反流仅达输尿管Ⅱ级：反流至肾盂肾盏但输尿管无扩张 。Ⅲ级：输尿管轻度扩张或(和)弯曲肾盂轻度扩张和穹隆轻度变钝Ⅳ级：输尿管中度扩张和弯曲肾盂肾盏中度扩张，但多数肾盏仍维持乳头形态 。Ⅴ级：输尿管严重扩张和迂曲，肾盂肾盏严重扩张，多数肾盏中乳头形态消失放射性核素膀胱造影也可确定有无反流静脉尿路造影也可显示肾脏形态计算肾实质的厚度和肾的生长情况，DMSA可清晰显示肾瘢痕情况，评价肾小球和肾小管的功能确定分肾功能等 。鉴别诊断：原发性为先天性膀胱输尿管功能异常所致，最常见应与继发性反流相鉴别继发性与尿路感染、创伤膀胱颈及下尿路梗阻、妊娠等有关，注意病史和相关临床表现以助鉴别 。本症较常见的临床表现还有反覆发热腹痛发育不良及肉眼血尿等，应与其他原因引起的感染腹痛发育不良和血尿等疾病相鉴别有家族性倾向者，有助于原发性膀胱输尿管反流的诊断 。检查实验室检查：小便常规光镜或电镜扫描检查若见小管上皮细胞及异形红细胞增多应考虑反流性肾病存在 。蛋白尿可作为反流性肾病患者首发症状 。尿微量蛋白测定(包括尿β2-微球蛋白α1-微球蛋白视黄醇结合蛋白，尿白蛋白)及尿N-乙醯-β氨基葡萄糖苷酶(NAG)定量排出增多，对早期反流性肾病肾瘢痕形成诊断有很大帮助，严重肾损害见肾小球滤过率下降 。尿Tamm-Horsfall蛋白量减少反映肾小管功能损害慢性肾盂肾炎，慢性肾实质病变均见明显减少其它辅助检查：1.超音波检查 实时B超检查适用于诊断反流的过筛检查若见输尿管肾盂扩张应考虑有反流的存在，现在有採用彩流都卜勒超音波检查，待膀胱充盈后排尿期观察反流情况并可观察输尿管开口位置有利于早期诊断方法安全，无损伤痛苦2.放射性核素膀胱造影能準确确定有无反流，但对确定反流分级不够精确只可作为随访研究 。静脉尿路造影可很好地显示肾脏形态，通过所显示的肾轮廓可计算肾实质的厚度和肾的生长情况，但一方面，超声更加简单易行 。3.肾核素(DMSA)扫描 可清晰显示肾瘢痕情况用于随访病儿有无新瘢痕形成并可评价肾小球和肾小管的功能，确定分肾功能，比较手术前后的肾功能等相关检查：N-乙醯-β-氨基葡萄糖酶 尿中白蛋白葡萄糖治疗由于原发性膀胱输尿管反流在许多小儿随生长发育可自然消失，而且无菌尿的反流不引起肾损害原发性膀胱输尿管反流的治疗原则是控制感染保护肾功能，防止併发症 。药物治疗应该是首选 。即使是严重的反流，如患儿年龄小，肾功能好，无生长发育障碍也应考虑药物治疗 。1.药物治疗 所选择的药物应当是抗菌谱广、易服用价廉、对病儿毒性小尿内浓度高对体内正常菌群影响极小的抗菌製剂，应以其最小剂量而足以控制感染为宜感染髮作时使用治疗量感染被控制后改用预防量，预防量应为治疗量的1/2～1/3，这样很少引起不良反应 。预防量睡前服用是因夜间尿液在体记忆体留时间最长更易引起感染服药时间一直持续到反流消失为止 。反流程度明显减轻的大龄儿是否应继续服用预防性抗生素，目前尚无定论 。2.定期随诊 药物治疗期间病儿应定期随访每3个月做一次体格检查，记录身高、体重血压实验室检查包括尿常规、血色素、白细胞计数等，每年做一次肾功能测定 。以上检查也要根据病儿的病情随时调整为了解尿液是否保持无菌每1～3个月做一次尿培养培养阳性应相应的调整治疗 。超声可用于检测肾脏的发育及肾盂和输尿管的扩张情况排尿性膀胱尿道造影在诊断后6个月重複检查以后每隔6～12个月重複一次以后的检查也可改用放射性核素膀胱造影 3.注射固体物质 採用膀胱镜于输尿管开口旁注射某些固体物质，如Teflon或胶原蛋白等，阻止尿液反流，是当前欧美地区套用比较多的一种非手术治疗方法，尤其是注射用的固体物质的研究开展得相当多 。(1)Tef-lon微粒：由于可渗入血流引起肺脑等关键脏器的栓塞或在注射局部形成肉芽肿，至今尚未获得美国食品和药品监督局(FDA)的批准 。(2)Deflux：一种葡聚糖颗粒和1%的高分子透明质酸钠各半混合而成的悬液，作为注射材料已有产品供应 。(3)组织工程化软骨：近来也有採用组织工程化软骨作为注射材料的报导由于取自同一个体，因此没有排异反应，而且能维持较长的时间 。4.手术治疗 手术治疗的指征是基于感染的控制和肾功能的发展而并不是反流的程度 。药物治疗不能控制尿路感染或不能防止感染复发；有进行性肾瘢痕扩展或新瘢痕形成时，要採用手术治疗膀胱输尿管反流和梗阻并存、异位输尿管开口、或伴有较大的输尿管旁憩室、或输尿管开口于膀胱憩室内时首先考虑手术 。抗反流的输尿管膀胱再吻合术(或称输尿管膀胱再植术)有多种，术式分为经膀胱外经膀胱内和膀胱内外联合操作三大类 。目前较常用的术式有Cohen输尿管膀胱再吻合术Politano-Leadbetter输尿管膀胱再吻合术及Glenn-Anderson输尿管膀胱再吻合术等手术非常成熟效果良好，成功率可达95%以上 。预后预防预后：反流自然消失与小儿的年龄和反流的程度有关如果感染被控制反流自然消失率Ⅱ级为63%Ⅲ级53%、Ⅳ级33%如静脉尿路造影显示输尿管口径正常原发反流85%可自然消失 。即使是严重反流的小儿，完全消失也有一定比例 。反流的自然消失与反流累及的範围也有关係，单侧反流自然消失率可达65%；双侧反流，输尿管无扩张者自然消失率是50%有输尿管扩张的仅10%左右感染及肾瘢痕并不直接影响反流的消失但肾瘢痕多见于严重反流的病例，反流自行消失机会少原发性膀胱输尿管反流在青年和成人中的发展趋势尚有争论 。预防：本病的防治主要是防止肾损害的发生和进展，最重要的是制止尿液逆流和控制感染 。抗逆流手术套用于临床已有30多年，由于PVUR可因年龄增长而逐渐消失或减轻，故手术适应证应严加限制 。Willscher等认为仅适用于：①VUR持续存在套用抗菌药物治疗仍反覆感染者；②重度VUR伴有感染者近年使用内镜下注射teflon治疗，取得较好效果 。Normand及Smellie认为输尿管植入术并不能改善其预后 。Torres等观察手术组与非手术组病人的结果认为从确诊到发生肾功能衰竭的时间并无差别 。多数学者主张严格控制感染，等待VUR自行消失或减轻对儿童VUR严格控制感染，经10年观察很少发现肾内瘢痕形成及进行性肾功能损害 。肾炎白血病爱滋病肺结核[2] 中国书网