DNA甲基化+组蛋白修饰 易基因|糖尿病大血管和微血管病变的表观遗传学调控机制( 三 )


由于在未愈合的伤口中发现的功能失调直接与单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的基因水平有关,因此巨噬细胞的作用也受到质疑 。与对照小鼠相比,在链脲佐菌素()诱导的糖尿病巨噬细胞中的MCP-1基因上调,上调的表达通过MCP-1启动子区单甲基化直接受表观遗传调控 。染色质重塑是参与调控炎症相关基因转录的重要表观遗传修饰之一,炎症相关基因影响巨噬细胞极化和其他对伤口愈合至关重要的特性 。具体而言,HAT和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)激活炎性单核细胞分化和巨噬细胞表型,组蛋白修饰酶对巨噬细胞相关基因的改变与伤口愈合受损相关;ATP依赖性染色质重塑(SWI-SNF)复合体在巨噬细胞发育中起作用;SWI-SNF与HDAC1互作以调控组蛋白乙酰转移酶()并调控对细胞发育和分化至关重要的基因 。
基于非编码RNA的治疗在糖尿病伤口愈合中应用
(miRNA)是短的单链,与影响基因表达的mRNA强烈结合 。miRNA的治疗潜力值得探索:
单个miRNA可以通过调控多个功能趋同的靶基因而起到放大器的作用;

DNA甲基化+组蛋白修饰  易基因|糖尿病大血管和微血管病变的表观遗传学调控机制

文章插图
miRNA是可以用新技术操作的稳定的小生物分子;
可以以受控的方式精确传递,治疗效果可以通过过度表达特定miRNA或使其沉默来实现 。
通过使用基于纳米技术的新兴方法,使用病毒或非病毒方法进行基因治疗,可以实现潜在治疗性生物分子传递 。研究表明miRNA功能失调与糖尿病发病机制和并发症相关(图4) 。如内皮细胞已被证明在严重高血糖症中具有特异性上调的miRNA,而在糖尿病足溃疡的血浆中具有类似的上调 。等人的研究发现,与对照小鼠相比,14种miRNA在糖尿病条件下具有表达变化,特别是在糖尿病伤口愈合期间,miR-146b上调了近30倍 。而MiR-21在糖尿病伤口愈合期间下调 。Li等人在2009年发现,利用miR-221抑制剂治疗使miR-221水平下调,并在高血糖条件下改善了细胞迁移 。
图4:miRNA在内皮细胞表型、功能和血管疾病及其直接靶点中的作用 。
miRNA包括:(A)血管生成,(B)血管炎症和动脉粥样硬化性血管疾病,(C)血管张力和内皮细胞屏障,(D)分泌的miRNA和生物标志物 。
MiR-200b长期以来一直与糖尿病血管病变有关 。先前研究表明miR-200b在糖尿病伤口的血管生成中具有调节作用 。然而miRNA在高血糖中的调节作用存在问题 。本综述通过表观遗传修饰探讨了高血糖对miR-200b启动子区的作用 。结果发现在严重高血糖的糖尿病伤口内皮细胞中,miR-200b启动子区域存在明显的低甲基化,这表明了miR-200b低甲基化状态的第一个证据,且这一事实被甲基供体S-腺苷-L-蛋氨酸通过重新甲基化启动子区域来回复内皮功能所证实 。因此,调控特定miRNA表达可能是克服糖尿病相关并发症的有效治疗方法 。特定基因的过表达和下调主要由miRNA调节的创伤生物学调控,解开皮肤伤口愈合中miRNA失调过程将有助于开发新的靶向疗法 。是响应组织氧合状态的miRNA,目前已经研究了在伤口愈合过程中差异表达的多种 。缺氧敏感的miRNA称为“”,慢性非愈合伤口(如糖尿病足溃疡、静脉溃疡和压疮)以缺血/缺氧为特征 。miR-203、miR-210和miR-21是被充分研究的积极参与伤口愈合的“” 。同时,miRNA在伤口愈合过程中的炎症调控中起着非常关键的作用 。
miR-155、miR-146a和miR-132是一些与伤口和炎症相关的miRNA,miR-155调节参与针对病原体的免疫反应的蛋白质表达,这在慢性感染伤口中具有临床意义,它还通过其他信号介质参与调节TNFα 。miR-125b、miR-31、miR-17-3p和miR-124a是创伤愈合中参与炎症调节的其他miRNA 。miRNA在皮肤伤口的上皮化过程中的维持屏障功能方面发挥关键作用,miR-210依赖性通路损害缺血伤口上皮化 。皮肤角质形成细胞中miR-1过表达会损害细胞迁移,从而影响上皮化和皮肤屏障功能 。miRNA在伤口愈合过程中通过诱导血管形成在伤口愈合期间的血管生成反应中起着重要作用 。多种miRNA可以参与不同阶段的血管生成过程:内皮细胞的增殖、迁移和形态发生 。参与血管生成的miRNA也称为血管miR,包括miR-15b、miR-16、miR-20、miR-21、miR-23a和其他,这些miRNA可通过基因治疗方法调控其表达而应用于临床 。然而现有的挑战是以活性形式传递至相关组织/器官的有效性和特异性 。在理想的条件下,所传递的miRNA细胞摄取应该很高且没有内体逃逸 。另外靶向miRNA的治疗方法可能由于对多个基因的下游作用而产生意外脱靶效应 。