图2:高血糖诱导的表观遗传机制在代谢记忆和糖尿病内皮功能失调中的作用示意图 。
DNMT:DNA甲基转移酶;HMT:组蛋白甲基转移酶;HAT:组蛋白乙酰转移酶;eNOS:内皮一氧化氮合酶;NO:一氧化氮;AGE:晚期糖基化终末产物(end );PKC:蛋白激酶;NF-κB:核因子-κB 。
图3:高血糖诱导内皮细胞的表观遗传重编程,并影响与其功能失调相关的基因 。
DNA甲基化和去甲基化、组蛋白修饰、miRNA和调控与血管生成相关的各种基因的活性,并刺激病理生理通路、诱导炎症反应、随后导致血管并发症 。
糖尿病血管病变的表观遗传机制
关于糖尿病血管病变中发生的特定表观遗传修饰以及它如何适应微/大血管病变,目前与糖尿病血管病变相关的研究文献非常多 。Chen等人在2016年进行的一项大型全方位研究探索了血糖控制不佳在糖尿病微血管并发症中的作用,研究人员利用DCCT试验(糖尿病控制和并发症试验(1983年-1993年))表明严格血糖控制组和对照组之间的微血管变化非常显著 。没有血糖调控的对照组显示出明显的血管病并发症(视网膜病变、肾病)迹象增加,且对照组和血糖控制组的DNA甲基化位点不同 。这项研究为表观遗传学在糖尿病中的作用奠定了基础,并证实了先前的研究,即不受控制的高血糖与血管紊乱中的作用相关 。
和研究人员发现,在心肌梗塞(糖尿病共病率超40%)中的3个特异性位点具有DNA甲基化特征 。日本男性中更为相关的分析表明这些位点的DNA甲基化不仅可以预测心肌梗死,还可以预测BMI和血脂水平,这表明可以通过表观遗传学独立调控大血管疾病 。Bell等人在192名爱尔兰糖尿病患者中发现19个CpG位点与糖尿病肾病相关 。在等人报道的大血管水平和Bell等人报道的微血管水平上的表观遗传调控机制在不同人口群体中都存在,并与年龄和合并症相匹配 。
糖尿病视网膜病变属于糖尿病的微血管并发症,等研究人员检测了视网膜血管的渗出性和缺血性损伤,这两种变化都与糖尿病视网膜病变的慢性问题以及通过促血管生成因子在糖尿病控制不佳后进展失明相一致 。在一个三步模型中,研究人员发现与渗出性和缺血性损伤一致的增殖性视网膜病变中有46个CpG岛甲基化标记的基因,且在启动子附近发现了整个通路中低甲基化 。调控基因的低甲基化与基因表达上调一致,表明该通路的基因表达上调与增殖性视网膜病变增加相关 。等人绘制了与该疾病相关的全面DNA基因组图谱,检测了超300个CpG位点的DNA甲基化率,这一发现不仅与糖尿病视网膜病变患者甲基化率的增加一致,而且甲基化率甚至可以作为视网膜病变严重程度的预测算法 。
目前对组蛋白修饰和染色质重塑在糖尿病和血管疾病发病机制中作用的研究较为有限 。在高血糖条件下,胰岛特异性转录因子Pdx1招募共激活因子p300和组蛋白甲基转移酶(HMT)SET7/9,以增加组蛋白乙酰化和,从而导致在胰岛素启动子处形成开放染色质并刺激胰岛素产生 。另一方面在低血糖条件下,相同的转录因子Pdx1可以招募共抑制因子HDAC1/2,导致胰岛素基因表达的抑制 。糖尿病组织中的持续性炎症通过增加组蛋白赖氨酸乙酰化以上调内皮细胞中的炎症基因表达,如H3K9/14Ac和组蛋白乙酰转移酶(HATs)CBP/p300在糖尿病组织的炎症基因表达中起关键作用 。总之这些发现表明糖尿病刺激可以触发启动子甲基化和染色质结构变化,从而对靶基因表达产生长期影响 。
糖尿病患者创面难以愈合的表观遗传学调控机制
除了血管病变外,2型糖尿病(T2DM)还有另一个主要慢性并发症:血管病变引起的溃疡 。虽然不是直接的血管损伤,但难以愈合的糖尿病溃疡是与动脉供血不足和灌注减少相关性缺血的直接结果 。特别是由于糖尿病氧化应激和异常的基因-环境互作,伤口愈合的皮肤机制不平衡 。如前所述,内皮细胞功能失调和糖基化产物积累对瘢痕形成和愈合的逐步过程造成损害,在皮肤伤口愈合过程中观察到多种表观遗传机制,尤其以 DNA甲基化和组蛋白修饰最为显著 。如在小鼠皮肤伤口中观察到减少,这与H3K27特异性赖氨酸去甲基化酶Jmjd3和Utx的表达增加有关;另外多梳抑制复合物2(PRC2)的组分:Eed、Ezh2和Suz12(其甲基化H3K27)在小鼠伤口愈合期间被下调;还有一个严格受表观遗传调控的基因是eNOS,在生理条件下内皮细胞通过沿对称链和CpG二核苷酸的大部分低甲基化启动子区域显示eNOS的持续激活 。Yan等人在2010年的研究表明内皮细胞和非内皮细胞的eNOS染色质结构也不同,且组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂可以上调eNOS水平 。因此在糖尿病伤口中发现的eNOS水平失调显示了表观遗传调控在伤口愈合中的作用的直接通路 。
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