肥胖基因( 二 ) _生活百科

Nature Genetics发表最新研究报告，解析6个新发现的基因，这6个新发现的基因通过影响神经中枢控制肥胖。研究小组通过全基因组关联分析法对32000个人进行分析，筛选出大量的与肥胖相关的变异，并获得6个新的肥胖基因。这6个基因分别是：TMEM18, KCTD15, GNPDA2, SH2B1, MTCH2, 和NEGR1 。基因表达分析发现，6个基因都是在脑细胞中具有活性，以前研究发现的两个基因FTO和MC4R也具有相似的特性。德国国立基因组研究中心的教授表示，将通过其他的途径进一步研究这6个基因的功能。

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调节过程当身体脂肪含量增加时，瘦素合成分泌增多；瘦素与其受体结合生成瘦素-Rb，后者在下丘脑诱发神经细胞POMC基因表达加强；POMC的强表达导致其分解产物α-MSH 的浓度升高；α-MSH 进而与其受体MC4R 结合，产生抑制食慾的生理效应。食慾被抑制导致身体脂肪含量减少，瘦素合成分泌下降，通过减少与LEPR的结合而导致下丘脑神经细胞POMC表达下降；POMC分泌下降导致α-MSH 浓度降低，进而由于MC4R不被结合增加而产生食慾升高的生理效应。通过瘦素介导的食慾调节使人的体重在正常生理条件下可稳定在一定的範围内；当以上任何基因发生突变而导致上述反馈过程被打破时，人表现为嗜食和肥胖。研究进展FTO基因2007年，英国科学家发现与肥胖密切相关的FTO基因，体内FTO基因较多的人平均体重比其他人高3公斤。此次研究中，科学家首次发现FTO基因等“肥胖基因”如何影响一个人的胖瘦。德国杜塞道夫大学科学家乌尔里希·吕特尔等人的研究也发现，“FTO”基因是一种与肥胖相关的基因，也称“肥胖基因” 。科学研究显示，FTO基因会抑制新陈代谢，降低能量消耗效率，从而导致肥胖。因此，对于FTO基因及其表达的蛋白质的研究已经成为国际上生物医学领域的热点。FTO的发现源于对2型糖尿病相关基因的搜寻，研究人员对大约39000人进行了採样分析，断定携带一种FTO变异的两个副本的人，其体重增加了约3千克，这是关于一种常见肥胖症基因的第一个清晰例证。研究人员在实验室小鼠体内发现，其大脑下丘脑——用来帮助调节机体的能量平衡——中的FTO含量非常高。与对照组的小鼠相比，下丘脑中FTO减少60%的小鼠往往会拒绝进食。这意味着，FTO在食慾的控制中可能扮演了一个重要角色。北京生命科学研究所和天津大学科研人员联手在国际上第一次解析出了FTO基因表达蛋白质的晶体结构，并进一步证明了该蛋白质是一类脱氧核糖核酸（DNA）去甲基化酶（该开创性的研究成果已经在2010年4月8日出版的国际着名学术期刊《自然》杂誌上发表）。GPR120基因真正确认发现肥胖基因的是伦敦帝国学院、日本京都大学和法国国立研究所的科研小组，在2012年2月一期的英国《自然》杂誌网路版上，该科研小组宣布全球首次确认到“防止肥胖”的蛋白因子“GPR120” 。研究人员培养出上述基因不发挥作用的小鼠，餵它们吃脂肪比例达到60%的高脂肪食物，如此饲养16周后，将它们与吃同样高脂肪食物的正常小鼠进行比较。结果显示，前者体重增加了15% 。而对照组的正常小鼠体重增加不到4% 。研究小组还分析了英国、法国等欧洲国家经常进食高脂肪食物的约6900名肥胖者和7650名健康者的“GPR120”基因。结果发现，肥胖者中“GPR120”基因出现变异导致该基因功能下降的比例是2.4%，而健康者当中该基因发生变异的比例约为1.3% 。GPR120基因与饮食肥胖有很大关係，控制GPR120基因即可能控制代谢，有助于遗传性肥胖体质的诊断，故今后应可针对肥胖、糖尿病等代谢疾病患者，开发预防或治疗肥胖的药品。ARIA基因2013年9月，日本一个研究小组近日在英国《自然·通讯》杂誌网路版上报告说，名为“ARIA”的基因与肥胖有关，若抑制该基因表达，即使摄入高脂肪食物，也不容易变胖。京都府立医科大学等机构的研究人员发现，这种基因具有妨碍脂肪燃烧的功能。当连续14周餵该基因表达被抑制的实验鼠和正常实验鼠后发现，前者皮下和内脏脂肪量仅有后者的1/3至1/2 。而当“ARIA”基因表达被抑制的实验鼠食用普通食物时，血糖值并没有上升，这表明抑制该基因可防止糖尿病的发生。其他肥胖基因肥胖有遗传基因2009年，Nature Genetics发表研究报告，解析6个新发现的基因，这6个新发现的基因通过影响神经中枢控制肥胖。研究小组通过全基因组关联分析法对32000个人进行分析，筛选出大量的与肥胖相关的变异，并获得6个新的肥胖基因。这6个基因分别是：TMEM18、KCTD15、 GNPDA2、SH2B1、MTCH2、和NEGR1 。基因表达分析发现，6个基因都是在脑细胞中具有活性，以前研究发现的两个基因FTO和MC4R也具有相似的特性。除了上面所列肥胖基因，科学家还克隆出了5个与人的食慾及体重调节有关的基因，即OB基因，LEPR基因，PC1基因，POMC基因和MC4R基因。OB基因人的OB基因定位于第7号染色体长臂（7q31.3），在人类基因组中为单拷贝，全长约20kb，含有3个外显子，外显子全长4240bp 。OB基因只在脂肪组织中表达，其编码产物瘦蛋白是一种分泌性蛋白，即瘦素（Leptin），或瘦蛋白，是由167个胺基酸残基组成的。瘦素在脂肪组织合成后，分泌到血液中，在血液中与其受体LEPRe结合。人的瘦素受体基因LEPR定位于第1号染色体短臂（1p31），其编码产物瘦蛋白受体属于类细胞因子受体家族，共有6 种，即Ra 、Rb、Rc、Rd、Re和Rf，它们是LEPR 基因转录后通过不同剪下而生成的。这些受体广泛分布于脑、心、肝、肾、肺、脾、胰脏、睪丸和脂肪组织中。瘦蛋白与受体LEPRe 结合后生成瘦蛋白2Re；后者将瘦素带入脉络膜，在此处瘦素与LEPRa 结合，生成瘦素2Ra；瘦素2Ra将瘦素输送到脑脊液，在这里瘦素与广泛分布在下丘脑的LEPRb 结合，生成瘦素2Rb 。LEPRb 是瘦素各种受体中唯一的具有信号传导作用的跨膜蛋白，它在下丘脑产生的生理效应之一是诱发下丘脑神经细胞POMC 基因表达加强。POMC基因人的POMC基因定位于人类第2 号染色体短臂（2p23.3），其编码的蛋白质是一种前激素原。该蛋白质在前转变素酶1（proconvertase1，PC1）的作用下分解成促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和促黑素细胞激素（α-melaocyte-stimulating hormone，α-MSH），后者在下丘脑与黑皮素4 受体（melanocortin 4 receptor，MC4R)）结合。PC1基因人的PC1基因定位于第5 号染色体长臂（5q15221），全长3.3kb，其编码产物是一种含有753个残基的蛋白酶，在神经内分泌组织中特异性表达，属于丝氨酸蛋白酶家族，其功能是将激素原（pro-hormone）转化为激素，因此称为激素原转化酶（pro-hormone convertase，PC1）。MC4R基因人的MC4R基因定位于基因组第18号染色体长臂（18q22），该基因主要在下丘脑神经细胞中表达，是瘦素介导的食慾调节途径中最末端的基因，由阿黑皮素原（POMC）衍生的α-MSH 在下丘脑与其受体MC4R 结合，产生包括调节食慾在内的生理效应。影响因素肥胖影响多巴胺的分泌多巴胺获称“脑部信息传递者”，是一种脑部神经传导物质，主要负责大脑中兴奋、愉悦等快感的传递。研究显示，饮食可短暂刺激脑部多巴胺的分泌量。先前研究发现，肥胖者与偏瘦者相比，体内多巴胺受体基因偏少。运动会影响肥胖基因美国研究人员说，剧烈体育运动有助于保持体重，甚至对肥胖基因携带者也有效。研究人员说，对一组阿米什人进行的研究发现：携带肥胖基因但积极参加体育锻鍊的人，他们的体重与非肥胖基因携带者一样。马里兰大学的索伦·斯尼特克说：“当我们研究最为积极参加体育锻鍊的阿米什人时，突然就觉得基因没有产生影响。”研究成果将刊登在《内科学文献》（