丙酮酸脱氢酶複合物 _生活百科

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丙酮酸脱氢酶複合物【丙酮酸脱氢酶複合物】丙酮酸脱氢酶複合物( pyruvate dehydrogenase complex, PDHC) 是一种位于线粒体基质的多酶複合物。PDHC 是一组限速酶，催化丙酮酸不可逆的氧化脱羧转化成乙醯辅酶A, 将糖的有氧氧化与三羧酸循环和氧化磷酸化连线起来，在细胞线粒体呼吸链能量代谢中的作用至关重要。
基本介绍中文名：丙酮酸脱氢酶複合物
外文名： pyruvate dehydrogenase complex
简称：PDHC
实质：一种位于线粒体基质的多酶複合物
属于：一组限速酶
作用：细胞线粒体呼吸链能量代谢
定义PDHC 由6 种酶组成，其中丙酮酸脱羧酶(pyruvate decarboxynase, E1, EC 1.2.4.1)、二氢硫辛酸转乙醯化酶(dihydrolipoamide transacetylase, E2,EC 2.3.1.12)和二氢硫辛酸脱氢酶(dihydrolipoamide dehydrogenase, E3, EC 1.8.1.4)是其3种主要的酶。PDHC核心由60个E2亚单位组成，连线30个拷贝的E1分子和6个分子的同型二聚体E3 蛋白。E1亚单位是由2个α亚单位和2个β亚单位组成的异构四聚体。PDHC还包括2个调节亚单位，即：E1-激酶(PDK)和E1-磷酸酶(PDP) 。PDK 通过催化E1亚单位上的3 个丝氨酸位点的磷酸化而使複合物失活, 在哺乳动物组已经识别出该酶的4种异构体形式。PDK 在不同的组织分布不同，PDK1主要在心脏表达，PDK2则广泛表达，PDK3在睪丸表达，PDK4在骨骼肌和心肌表达。PDP存在2种不同的异构形式，PDP1优先在肌肉组织表达，而PDP2在肝脏组织表达。且PDP2与PDP1不同，不需要Ca2+的调节。PDHC还含有一个称为蛋白X( protein X) 的成分，现已证明是二氢硫辛酸脱氢酶结合蛋白即E3结合蛋白( E3 binding protein, E3BP)。E2核心和E3的结合是通过12个分子的E3BP连线起来的。它主要存在于人的骨骼肌和心肌组织，在其他组织只有少量的表达。它可能在複合物的组装过程中发挥作用。此外，PDHC还需要3种辅酶：硫辛酸焦磷酸盐、硫辛酸和黄素腺嘌呤二核苷酸。

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PDHC DNA 和cDNA丙酮酸脱羧酶E1α亚单位(PDHA1)的基因组DNA 全长15.92 kb，含有11 个外显子。位于X 染色体短臂上(Xp22.1- 22.2) 。其中含有保守的硫辛酸焦磷酸盐(TPP)结合区，它位于外显子6编码195胺基酸残基和外显子7 的255胺基酸残基之间。此外，在4号染色体上有一段与PDHA1同源的无内含子的序列，主要在睪丸组织表达。PDH E1β亚单位基因位于3p13- q23，全长1.5 kb，含有10 个外显子，和PDHE1α亚单位一样在内含子和外显子衔接区遵循GT/AG原则。Koike等首先克隆和测序了编码人类PDH E1α和E1β亚单位的cDNA 序列。E2 的基因位于染色体11q23.1，cDNA全长为3321bp 。E3位于染色体7p，E3BP位于染色体11p13 。缺陷与疾病临床表现PDHC 缺陷是导致线粒体能量代谢障碍最常见的原因之一，同时也是儿童乳酸酸中毒和早发性退行性神经变性病的最常见病因。脑内乙醯辅酶A几乎都来源于丙酮酸，所以PDHC的缺乏常导致多种神经系统损害。按照Robinson等提出的标準，患者的临床表现可分为三级，Ⅰ级：病人出生后早期即患有严重的乳酸血症，PDHC 活性极低，男性患儿多于胚胎时期发病，导致流产、死胎、先天性纹状体发育不全、缺氧缺血性脑病，常于新生儿早期死于乳酸酸中毒。Ⅱ级：乳酸血症较Ⅰ级轻，出生时正常，智力运动及体格发育落后，患儿多于婴儿期死亡，少数存活到十几岁。Ⅲ级：患者乳酸血症较轻，PDHC残存活性多高于20% 。E3BP 缺乏患者在神经病理检查中最常见的表现是Leigh 综合徵，胼胝体变薄或缺失、基底节对称性坏死性病变；同时E3BP缺乏的病人PDHC 酶的残存活性相对较高。PDHA1缺乏症的临床表现PDHA1缺陷是丙酮酸脱氢酶缺乏症最常见的原因。由于PDHA1的丝氨酸位点对于整个PDHC酶活性的调节都有重要的作用，所以发生于这个亚单位的突变最多。E1α亚单位缺乏的临床表现在不同的年龄段有一定的差异。在新生儿期患者主要表现为乳酸酸中毒和脑发育不全。严重的新生儿期表现常提示重要的蛋白调节区的异常。一些婴儿期起病的患者在5 岁之前发展成为Leigh 综合徵，表现为发育迟缓、惊厥、间歇性无力、共济失调、脑性瘫痪等进行性神经系统病变，并伴有基底节和脑干损害。少数患者起病时较轻，在给予高碳水化合物饮食后出现间歇性的短暂的共济失调，缓慢进展,数年后逐渐发展为Leigh综合徵。PDHA1缺陷为X 连锁遗传性疾病，患者总体男女数量基本相等，但是临床表现差异显着，考虑、与生化缺陷的严重性和基因突变的特异位点有关。男性发病更早更重，表现为胎儿期死亡、新生儿乳酸酸中毒、Leigh综合徵和间歇性共济失调。女性患者的临床表现更为複杂，多发畸形较常见, 如伴有前额肿块的小头畸形、宽鼻桥、鼻上翻、长人中和鼻翼搧动等。还可见到耳低位, 前置肛门，手指、上臂短。合併乳酸酸中毒的女性患者预后不良。女性杂合子临床表现複杂，严重患者于胎儿期～婴儿期死亡，轻型患者终身不发病, 一些严重酶缺失的女性患者仍然能够存活，主要决定于X 染色体随机失活的形式。PDH E1β亚单位缺乏的临床表现Brown 等首先在2个病人中发现E1β亚单位缺乏。该基因缺陷的主要表现为乳酸酸中毒和肌张力低下。E2亚单位缺乏的临床表现E2缺乏的患者未见有神经系统的改变，主要见于患有胆汁性肝硬化的患者。这些患者多有抗二氢硫辛酸转乙醯化酶的自身抗体。E3和E3结合蛋白缺陷的临床表现E3和E3结合蛋白的缺陷很少见。所报导的患者父母多为近亲婚配，属常染色体隐性遗传。在三羧酸循环和支链胺基酸代谢中E3也参与其他2个脱氢酶的组成。E3结合蛋白缺乏的男性患者临床表现与、PDHA1 缺陷的男性患者相似, 主要表现为体格、智力运动发育落后，肌张力低下、乳酸酸中毒和Leigh综合徵。对于乳酸酸中毒合併α-酮酸尿症和血浆支链胺基酸水平增高的患者应高度怀疑E3缺乏。PDHC 的突变关于PDHA1 基因的研究较为深入，迄今已发现82 种突变，其中大部分为无义或错义突变，为43个，除外显子2 外均发现过突变，其中以外显子3、7、8、11 最为多见。而无义或错义突变多见于外显子3、7 和8，缺失和插入突变主要见于外显子10 和11 。绝大多数男性患者携带无义或错义突变，相反女性则多携带缺失或插入突变。Naito等报导的硫辛酸治疗有效的患者中PDHA1基因突变包括以下位点：H44R、R88S、G89S、R263G、V389fs、V71A 和C101F，其中H44R、V71A、R88S 和G89S位于外显子3 上，提示PDHA1基因外显子3 突变患者对硫辛酸治疗反应较好。11例患者PDHA1基因外显子8存在R263G突变，是最多见的突变形式。关于PDHC其他基因的研究较少，2004年Brown等在2例无关联患者中发现了E1β亚单位2种不同的突变Y132C和P344S 。E2亚单位的突变极为少见。迄今已报导的E3 亚单位的突变有9个，其中7个为错义或无义突变，E3结合蛋白基因突变6个。诊断患者出现智力运动落后、无力、肌张力低下等可疑PDHC 缺陷临床表现时，可进行以下检查。