义宣1589年继承家督 ， 继承了父亲佐竹义重的武勇 ， 继任家督后与相模的北条氏、陆奥的伊达氏作战 。
1590年小田原征伐中积极参战 ， 成功保留领土 。翌年将反对义宣势力的江户重通流放 ， 又杀宫常陆南方三十三馆领主们 ， 成功保留在常陆国54万的领地 。后来与石田三成亲近 。小田原之战爆发后 ， 在石田三成的游说下从军出战 。受到丰臣秀吉的嘉奖 ， 不但拿到加盖秀吉朱印的常陆国旧领认可证书 ， 而且还得到陆奥国的一部分 ， 所领达到五十四万石 。1597年 ， 因在处分下野国的宇都宫氏中受到牵连 ， 险些招来大祸 ， 后来在石田三成的全力周旋下才得以逃脱 。
1599年 ， 丰臣家武力派七将追杀石田三成时 ， 义宣不畏风险的解救三成于危难中 。石田三成受到七将袭击的时候 ， 保护三成安全离开 。在关原之战支持西军 ， 是关东地方少数支持西军的大名 。但是因受到附近地区的大名监视 ， 因而举兵不动关原大战爆发后 ， 又义无反顾的加入石田三成的西军 。在父亲、家臣团的猛烈反对下始终鲜明的打着西军的旗帜作战 ， 被家康赞为“世上少有的义气之士” 。战后移封至出羽国久保田城十八万石 。成为久保田(秋田)藩的首任藩主 。
1602年被德川家康减封到东北地方的出羽国久保田18万石 。不久筑城了久保田城 ， 为今天的秋田市一带 。大阪之阵中冬之阵和夏之阵亦在阵 ， 当中大坂冬之阵中与木村重成和后藤基次交战 ， 但陷入苦战 ， 在上杉景胜的救援下 ， 才能脱险 。1633年死去 ， 享年64岁 。由岩城贞隆长男佐竹义隆继位 。
秀吉根据佐竹在小田原攻伐时的战功 ， 将常陆全领都封给佐竹 ， 佐竹于是谋求对南常陆的统治权 ， 遭到了南常陆以33馆为代表的豪族势力的抵制 。佐竹义重先后灭掉了水户的江户氏和府中的大掾氏 。但并未起到杀鸡儆猴的效果 ， 大掾氏系的支族鹿岛氏公然反抗 。这时 ， 义重忽然隐居 ， 由佐竹义宣继任领主 ， 并发出文告“在太田城召开梅见宴会(赏梅宴) ， 同时 ， 对南常陆进行知行分配” ， 要求南方三十三馆主赴会 。南方三十三领主以为佐竹父子拿他们没办法 ， 想用谈判来解决领地问题 ， 于是提出条件：佐竹父子必须到会 ， 在条件得到满足后 ， 三十三馆主齐集太田 。宴会上 ， 佐竹家臣极尽殷勤 ， 酒过三巡、微醺之际 ， 佐竹的家臣们却一个个的不知什么时候退了出去 。然后 ， 忽然全副武装的铁炮队冲入 ， 一阵乱射 ， 三十三馆主一起毙命 。随即 ， 佐竹军势迅雷般南下 ， 消灭了三十三馆的势力 。一举制霸了常陆南部 。佐竹义重父子的这一手 ， 大有刘景升平荆州的风范 ， 机谋之周密、手段之狠辣、行事之果决 ， 差可仿佛 。
【佐竹义宣：出羽国久保田藩第一代藩主】