1478年,教皇西克斯图斯指示反对者在大教堂作复活节弥撒时袭击洛伦佐和其弟朱利亚诺 。朱利亚诺被刺死,洛伦佐受伤逃入教堂中躲过一劫 。在这危难关头,洛伦佐得到了民众百姓的支持 。民众将城中反对者消灭殆尽,逃出弗洛伦萨的几个袭击组织者也先后被抓获 。至此,洛伦佐挫败了教皇的阴谋,并迫使那不勒斯国王费尔南多一世屈服,维护了佛罗伦萨的地位 。此后洛伦佐成立了自己的御用机构——七十人会议,代替旧的百人团 。使政府得到真正的稳定 。
1494年,法国入侵佛罗伦萨,在洛伦佐之后继位的皮埃罗被逐 。
1512年,皮埃罗之子洛伦佐依靠西班牙军队的支持,恢复在佛罗伦萨的统治 。
1527 年该家族再次被逐,但3年后即在神圣罗马帝国军队保护下重返佛罗伦萨 。
1532年佛罗伦萨成为公国 。
1567年,该家族的科西莫获大公称号,2年后建立托斯卡纳大公国,称科西莫一世 。佛罗伦萨成为公国首府,共和国名存实亡。
美第奇家族在佛罗伦萨的统治一直延续至1737年,此后统治该地的为洛林家族的法兰西斯 。
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