唇形目唇形科植物血参( 四 ) _生活百科

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血参从丹参注射液中得丹参酮Ⅰ，隐丹参酮，异阿魏酸，原儿茶酸，琥珀酸（succinic acid），迷迭香酸，丹参酚酸A[35] 。2.甘西鼠尾草根含丹参酮Ⅰ、ⅡA[36]，ⅡB[37]，隐丹参酮，羟基丹参酮，丹参酸甲酯[36]，紫丹参酯（prgewaqiunone)A、B，亚甲基丹参醌，1，2-二氢丹参酯[38]，齐墩果酸（oleanolic acid），紫丹参萜酸（przewanoic acid)A、B[39]，丹参新酯B，丹参内酯，去甲丹参酮，二氢丹参酮Ⅰ[40]，紫丹参萜醚（przewalskin）[37]，紫丹参呋然酸（przewalskenic acid)A[41]，紫丹参蒽醌（przewalskinone），1，5-羟基-3-甲基蒽醌（ziganien)[42]，β-谷甾醇[36] 。此外，同属植物①白花丹参根含有：丹参酮Ⅰ、ⅡA，二氢丹参酮Ⅰ，二氢异丹参酮Ⅰ，陷丹参酮，羟基丹参酮ⅡA，亚甲基丹参醌，丹参酸甲酯，丹参醌B，丹参新酮，去甲丹参酮，Ro-099680，1，2，15，16-四氢丹参醌（1，2，15，16-teTCMLIBahydrotanshi-quinone），丹参醛（tanshinaldehyde)[43] 。②拟丹参根含二萜化合物：拟丹参醛（tanshinaldehyde)[44]，三萜化合物：2α 。3β，24-三羟基乌苏-12-烯-28-羧酸（2α，3β，24-terhydroxy urs-12-en-oic acid），2α，3α，24-三羟基乌苏-12-烯-28-羧酸（2α，3α，24-TCMLIBihydroxy urs-12-en-28-oic acid），2α，3α-二羟基乌苏烯-28-羧酸（2α，3α-dihydroxy urs-12-en-28-oic acid），2α，3β-二羟基乌苏-12-烯-28-羟酸（2α，3β-dihydroxy urs-12-en-28-oic acid），2α，3α，19-三羟基乌苏类羟酸（2α，3α，19-TCMLIBihydroxy urs-12-en-28-oic acid），2α，3β，19-三闳基乌苏-12-烯-28-羧酸（2α-3β，19-TCMLIBihydroxy urs-12-en-28-oic acid），3-O-乙醯基齐墩果酸（3-O-acetyloleanolic acid)[45].医学作用【化学成分】根主含二萜醌类色素，丹参酮（tanshinone）Ⅰ，ⅡA，ⅡB，隐丹参酮（cryptotanshinone），异丹参酮（isotanshinones）Ⅰ，Ⅱ，异隐丹参酮（1socryptotanshinone），丹参新酮（miltirone），丹参酸甲酯（methyl tanshinonate），羟基丹参酮ⅡA（hydroxytanshinone），二氢丹参酮Ⅰ（dihydrotanshinone I），丹参新醌甲、乙、丙，次甲丹参醌（methylenetanshinquinone）和鼠尾草酚（salviol）．另报导合铁鏽醇（ferruginol）、Δl-丹参新酮（Δl-dehydromiltirone）、Δl-丹参酮ⅡA（Δl-dehydrotanshinone IIA）、丹参新醌丁（danshenxinkun D）和1，⒉二氢丹参醌等．除二萜醌类化合物外，尚合原儿茶醛（protocatechuic aldehyde）、β-谷甾醇和D（+）β-（3，4一二羟基苯基）乳酸（即丹参素，丹参酸甲），以及缩羧酸化合物（salvianolic acids）A,E等．【理化鉴别】

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血参（1）取该品粉末5g，加水50ml，煎煮15～20分钟，放冷，滤过，滤液置水浴上浓缩至黏稠状，放冷后，加乙醇3～5ml使溶解，滤过，取滤液数滴，点于滤纸条上，乾后，置紫外光灯（365nm）下观察，显亮蓝灰色萤光．将滤纸条悬挂在浓氨溶液瓶中（不接触液面），20分钟后取出，置紫外光灯（365nm）下观察，显淡亮蓝绿色萤光。（2）取上述滤液0.5ml，加三氯化铁试液1～2滴，显污绿色。（3）薄层层析：样品液：取粉末1 g，加乙醚5ml置具塞试管，振摇放置1小时，滤过，滤液挥乾，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解。对照品液：取丹参酮ⅡA、隐丹参酮加醋酸乙酯製成2mg/ml的溶液。展　开：硅胶预製板，点样5ml．以苯－醋酸乙酯（19：1）为展开剂。显　色：在日光下检视，可见丹参酮ⅡA紫红色与隐丹参酮橙红色斑点。【含量测定】照高效液相色谱法测定．色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水（15：5）为流动相；检测波长为270nm．理论板数按丹参酮ⅡA峰计算应不低于2000 。对照品溶液的製备：精密称取丹参酮ⅡA对照品10mg，置50ml棕色量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀；精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀,即得（每1ml中含丹参酮ⅡA16mg）。供试品溶液的製备：取该品粉末（过三号筛）0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加人中醇 50ml，密塞，称定重量，加热回流1小时，放冷，密塞，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5ml，注人液相色谱仪，测定，即得．该品含丹参酮ΠA（C19H18O3）不得少于0.20% 。药理研究心血管系统的作用① 强心　加强心肌收缩力、改善心脏功能，不增加心肌耗氧量 ② 对血管作用扩张冠脉，增加心肌血流量；扩张外周血管，血流增加；脑血流量下降。③ 抗血栓形成提高纤溶酶活性；延长出、凝血时间；抑制血小板聚集（提高血小板内cAMP水平抑制TXA2合成）；改善血液流变学特性（血粘度降低、红细胞电泳时间缩短）。④ 改善微循环促进组织的修复与再生作用。① 促进组织的修复与再生丹参製剂治疗：坏死心肌清除快；纤维母细胞分化、胶原纤维形成较明显；肉芽形成比较成熟。局部淤血减轻、血液循环改善，癒合时间缩短。② 抑制过度增生对过度增生的纤维母细胞有抑制作用。保肝改善肝微循环。抗菌丹参製剂中含有隐丹参酮、二氢丹参酮，对体外的葡萄球菌、大肠桿菌、变性桿菌有抑制作用。降血脂作用丹参能使主动脉粥样斑块形成面积明显减少，血清总胆固醇、甘油三酯、均有一定程度的降低。丹参可抑制高脂膳食家兔的血脂上升。通过研究发现丹参素还能抑制细胞内源性胆固醇的合成。药(毒）理学丹参煎剂给小鼠腹腔注射43g/kg，48小时l次腹腔注射内未见动物死亡，而64g/kg组10只动物死亡2只。丹参水提醇溶部分，小鼠1次腹腔注射的半数致死量为80.5±3.1g生药/kg，丹参或複方丹参注射液，小鼠腹腔注射的半数致死量分别为136.7±3.8g/kg和61.5g±5.3g/1g 。（以生药含量计）；家兔每日腹腔注射丹参注射液2.4g/kg或複方丹参注射液3g/kg，连续14日，未见中毒性反应，动物血象、肝肾功能和体重等均无异常改变，实质性脏器除明显充血外，未见特殊变化。另外，小鼠每日灌胃2%丹参酮混悬溶液0.5ml，连续14日，大鼠每日灌胃2.5ml，连续10日，亦未见毒性。小白鼠腹腔注射半数致死量：丹参注射液36.7±3.8g/kg，複方丹参注射液61.5±5.26g/kg 。麻醉动物静脉注射此二剂达临床套用量40-80倍亦无毒性反应；每天给家兔静脉注射临床用量的20-30倍连续14天，也未观察到毒性反应，而且对于血象，肝、肾功能，体重亦无不良影响，实质性脏器除明显充血外，来见特殊变化。动物实验丹参对喜树硷、环磷醯胺的抗癌活性有增效作用．丹参对肉瘤180 细胞有细胞毒作用．从丹参中分离出的有明显抗肿瘤活性成分紫丹参甲素，对小鼠Lewis肺癌、黑色素瘤1316和肉瘤180 有不同程度的抑制作用．丹参对肿瘤的作用，有两种不同的报告：有实验发现，丹参有促进癌转移的作用．单独套用丹参对 Lewis 肺癌小鼠自发肺转移有明显促进作用；单独套用複方丹参注射液（含丹参和降香）对大鼠 Walker256 癌细胞血行扩散有促进作用．亦有实验表明：丹参等组成的活血化淤方在临床上并未促进食道癌和鼻咽癌病人癌瘤的远部位转移；丹参等组成的活血化淤複方也不促进食道癌大出血与穿孔．　丹参注射液可使部分病人的胆固醇下降．在实验性动脉粥样硬化的大鼠，口服丹参煎剂未见有降低血脂的作用，对主动脉病变亦无保护作用．但对动脉粥样硬化家兔，可降低血和肝中的甘油三酯．複方丹参对高血脂家兔模型血清胆固醇、中性脂肪、β-脂蛋白亦有明显的降低作用．丹参及白花丹参能抑制家兔实验性冠状动脉大分支粥样斑块的形成．丹参有促进创伤癒合的作用．对人工骨折的家兔，能减轻局部淤血，改善局部循环，促进骨折癒合．其促进骨折癒合的作用，与其提高血清锌含量、加强骨折断端邻近骨组织中锌的动员以及通过提高骨痂中锌含量、锌/铜比值来加速骨痂组织生长和钙化过程有关．丹参可改善诱导性肾功能衰竭大鼠的尿毒症症状．能明显降低尿素氮、肌酐、甲基胍、胍基丁二酸的血清浓度，既改善高磷酸血症，又改变了血中游离胺基酸的晶型，能促进肾功能恢复．此外，丹参煎剂给家兔肌注，有降血糖作用．丹参酮有温和的雌激素样活性，并有抗雄性激素的作用．丹参对兔肾近曲小管上皮细胞有保护作用．丹参製剂对结缔组织病变可抑制胶原的合成，促进分解，可用于治疗硬皮病及瘢痕性疾病．药代动力1.隐丹参酮的吸收、分布、排泄和代谢：以薄层分离和双波长薄层色谱扫瞄器分离及测定生物样品中隐丹参酮的含量。将29只小鼠（雄性，体重22-25g，以下同），分成6组，每组3-6只动物，禁食8小时后，每鼠以隐丹参酮2mg灌胃，给药后不同时间处死，取全胃肠道及其内容物研成匀浆，提取测定药物含量。在半对数纸上以药物回收率作纵坐标，时间为横坐标作图，求得隐丹参酮在胃肠道的半量消失时间为31/3小时。另外，将药物放入小鼠离体胃肠道内在生理盐水中温孵（37℃）12小时，测定药物回收率为98%，因此上述药物自整体胃肠道消失的情况，基本上反映口服后药物的吸收，另取8只小鼠禁食8小时后，灌胃隐丹参酮400mg/kg，2小时后处死，取各组织（2只动物为一个样品）研成匀浆提取测定药物含量，结果表明，口服后肝及肺含量较高，肺、心其次，脾、血浆及肾依次递减。另将6只小鼠。静脉注射隐丹参酮（以少量吐温80及二甲基亚碸助溶）40mg/kg，5分钟后处死，测得药物在组织的含量，以脑、肺、心较高、肝、血浆、肾及脾依次递减。8只大鼠（雄性，体重120-150g，以下同），禁食2小时后，每鼠灌胃隐丹参酮350mg/kg，给药后分段收集尿液，测定药物含量。给药后，原形药物自大鼠尿中排出很少，服药24小时仅排出给药量的0.21%，48小时共排出0.34%，另取5只大鼠禁食12小时后灌胃隐丹参酮150mg/kg，在乙醚麻醉下插胆管，并分段收集胆汁，测定药物含量。给药后6、12及20小时内，原形药自胆汁排出为给药量的0.17%、0.48%及0.80% 。说明药物自肠道吸收后大部分在体内。大鼠口服隐丹参酮后，尿、胆汁及肠道内容物经提取及薄层层离后，可得7个斑点，纯化后得7个红色或橙黄色结晶。测定其理化性质，其中代谢物6号为未改变的隐丹参酮，7号为丹参酮ⅡA,1号极性最大，根据高分辨质谱测定，代谢物2、3、5及6号体外抑菌试验均为阳性，但仍以原形药（6号）活性最强，因此在动物体内发挥药理作用可能仍以原形药为主。将隐丹参酮放入离体大鼠小肠内温孵（37℃）5小时后，肠内容物经提取及薄层层离后，除有原形药外，尚有少量丹参酮ⅡA 。大鼠口服隐丹参酮后3小时内胆汁中首先出现的代谢产物除原形药外。也是丹参酮ⅡA，说明肠道内或肝脏的脱氢酶可能使隐丹参酮转化成丹参酮ⅡA 。1、2、3、4及5号比隐丹参酮极性大的代谢物在大鼠口服药物6小时以后才陆续在胆汁中出现，说明药物经过反覆的肝肠循环，在肝脏由肝微粒体药酶催化，逐渐转化成相应的代谢产物。例如羟基丹参酮ⅡA可能由羟基化酶所催化，丹参酮ⅡA与谷氨酸的缩合物则可能由醯基辅酶A和谷氨酸2-N醯基转移酶参与转化。因此构想，隐丹参酮在动物体内的生物转化可能有下列途径。2.丹参酮的胆汁排泄与肝内转化：2.1.试验动物为大鼠，雄性、体重350-400g，10%乌拉坦1g/kg腹腔麻醉，以小儿头皮针插入总胆管，固定后先收集1小时的胆汁作为空白对照。药物先溶入少量二甲基甲醯胺。然后以1%羧甲基纤维素钠水溶液稀释至10mg/ml 。由十二指肠给药，而后按时定量收集胆汁，胆汁贮于冰柜过夜，以氯仿提取两次，合併氯仿液，水浴蒸于，贮于乾燥器，测试前以50ml氯仿定量稀释，进行高效液相分离并定量；丹参酮在肝匀浆内的转化，用体重160g雄性大鼠乙醚麻醉后，取肝脏，称重后以0.15M氯化钾、0.24M烟醯胺製备均浆，双层纱布过滤，滤液再以上述溶液稀释至每10ml相当于肝组织6g 。于100ml锥形瓶中加入PH7·4的磷酸缓冲液4ml，肝匀浆液2ml，丹参酮样品1mg溶于95%乙醇0.2ml中，对照组加0.2ml不含丹参酮的95%乙醇液。37℃保温2小时，终止反应后用氯仿12ml分二次萃取。合併萃取液。水浴蒸乾。测试前以氯仿100ml溶解样品，套用薄层分离并定量、（硅胶一CMC薄层，展开剂为苯-丙酮（95：5）：肝内抑菌活性成分检出，试验採用小鼠，给丹参酮Ⅱ-A后，经不同间隔时间，取肝组织，无水硫酸钠製成脱水肝粉，进行硅胶乾柱层析，分离出相应色带，参比物丹参酮ⅡA，切下该段色带后以丙酮洗脱，回收丙酮后作抑菌试验。实验结果表明，大鼠十二指肠给药后一般在1小时左右即可测得胆汁中有微量的丹参酮排出，其排出高峰在给药后3小时左右。给总丹参酮製剂组，剂量24mg其中含丹参酮ⅡA3.09mg，隐丹参酮0.6mg 。该组动物排出的胆汁中含丹参酮ⅡA量较丹参酮ⅡA组高5-10倍以上。提示製剂组中的隐丹参酮有部分在肝内可转化为丹参酮ⅡA，此外总酮製剂组的肠吸收较单体丹参酮ⅡA的吸收为多，也可能是其中因素之一。十二指肠给予隐丹参酮后胆汁中不仅有隐丹参酮，尚出现丹参酮ⅡA的色谱峰。给丹参酮Ⅰ后胆汁中所排出的丹参酮Ⅰ较丹参酮ⅡA较丹参酮ⅡA及隐丹参酮略有增多，说明不同结构的丹参酮其在肝内的排出速度是不相等的。大鼠十二指肠给隐丹参酮后，胆汁中出现丹参酮ⅡA，提示隐丹参酮在肝内可经脱氢反应转化为丹参酮ⅡA 。为此，採用大鼠正常肝的习浆液与隐丹参酮在37℃保温2小时，终止反应后以氯仿提取匀浆液，蒸于氯仿后，用50ml氯仿溶解样品，然后在硅胶-CMC薄层上精确滴加10ml样品，展层后图谱上可见匀浆液中除隐丹参酮外，还形成另一产物，其Rf值为0.42，与浓硫酸反应显绿色。其紫外吸收与已知品丹参酮ⅡA完全一致。从而证明隐丹参酮在肝匀浆内经脱氢反应转化为丹参酮ⅡA 。此外亦发现在以二氢丹参酮Ⅰ与肝匀浆保温后，在匀浆液中形成另一产物与浓硫酸反应呈兰紫色，其Rf值与丹参酮Ⅰ相同，但生成率较低。为了解服用丹参酮后肝内有无抑菌活性成分，除直接由胆汁中测定其含量外，还参照前文观察了肝胆及尿液中的抑菌活性成分，套用分枝桿菌607为指示菌。药物製剂分别为丹参酮ⅡA、丹参酮Ⅰ及隐丹参酮，药物均配製成油剂，剂量为2mg/只。实验动物用体重20-25g的雄性小鼠，每组12只。于给药后的2、4、16、30小时分别处死3只，在无菌条件下用皮肤钻孔器切下直径6mm的肝组织，同时收集血、尿与胆汁，分别置入事先準备好的含有分枝桿菌607的琼脂平板上，在37℃温箱经36-48小时，以抑菌圈达10mm以上为正反应，结果表明：给药后的第2小时各组动物的肝、胆、血、尿中很少出现抑菌物质出现，其抑菌圈分别为隐丹参酮组26mm（2/3）。丹参酮ⅡA10-20mm（3/3）、丹参酮Ⅰ11mm（1/3）。且该抑菌物质在肝内停留时间较长于小时30肝内仍可检出。（分母为试验样品数，分子代表具有抑菌活性数）。2.2.丹参酮ⅡA磺酸钠：实验所用标记丹参酮ⅡA磺酸钠比活性为8.4uci/mg 。小鼠体重20-22g，一次静脉注射3uci/只。分别于给药后1.6和24小时杀死小鼠，取出心、肝、胆囊、肺、肾、胃、肠和胃肠内容物。称取一定量组织（一般在20mg）左右，尿和血液吸取量不超过0.1ml过氧化氢，置于70-80℃水浴中消化30分钟左右，然后用FJ-353双道液体闪烁仪测定放射活性。所用闪烁液含有0.03%PPO和0.4%POPOP的二乙醇甲醚和二甲苯闪烁液。以14C正十六烷作内标準淬灭校正。各组织中的放射活性以每分钟脉冲数（cpm）100mg湿重计算。结果表明，小鼠1次静脉注射后l小时，组织中以肝、肺和肠为高；肾、脾、心、胃次之；脑最低。在6和24小时均趋于减少。肠内容物的放射活性在3个不同时间均占首位，分别为注入量的8.1，52.O和32.7% 。胆囊及内容物的放射活性按每只胆囊重量计算在6和24小时，分别为注入量的12.7和1.2% 。小鼠1次静脉注射35S-丹参酮ⅡA后连续收集24，48和72小时的尿和粪，按上述方法消化，测定放射活性。停止饲食的3日内每天灌胃50%葡萄糖溶液1ml 。在给药后24小时内尿中排泄率为10.2%，24-48小时和48-72小时内分别为4.5%和1.8%，72小时内总排泄率为16.5% 。第1日内粪中排泄率为32% 。第2日和第3日内分别为24.1%和19.6% 。3日内总排泄率为75.7% 。3日内尿和粪的总排泄率为92.2% 。从上述结果可以认为35S-丹参酮ⅡA的排泄途径主要是由胆道排至肠内，由粪中排出。小鼠静脉注射35S-丹参酮Ⅱ3uci/只后2，5，10，20，30，60，90，120和240分钟从眼后静脉丛取血O.01ml，测定全血的放射活性，结果给药后2分钟血中平均放射活性为75843cpm/0.1ml血，90分钟已降至3758cpm/0.1ml血。至240分钟仍在低水平。小鼠静脉注射一定量35S-丹参酮ⅡA磺酸钠后收集24小时的尿，浓缩分离后经薄层鉴定，表明一个是原形药，另一个为代谢产物。2.3.丹参素在生物样品中的药代动力学：以醋酸乙酯为溶剂，分别扫描激发光谱与萤光发谢光谱，峰波长各为?EX285nm，?EX314nm 。丹参素浓度在1.0-9.0xl0(-6）g/ml範围内，与萤光强度呈线性关係。相关係数r=0.9996，回归方程C=1.0168x10-7F-1.815x1O(-7）。丹参素的醋酸乙酯提取稳定，于3小时内测得的萤光强度数据恆定。于血浆中，按上列丹参素浓度线性範围的萤光强度数据表明，其直线相关关係亦属良好，r=0.9997；回归方程C=1.497×10(-7）F-1.470×10(-7）。分别吸取丹参素纯品水溶液（0.03mg/ml）0.15-1.35ml，水稀释至1.50ml，各加入家兔空白血浆1.0ml，稀H2SO40.5ml，用醋酸乙酯提取（3x1.5ml），于?EX285nm加血浆，稀释至2.5ml，同法操作，作为标準，测得回收率结果平均为76.47±2.427%，变异係数CV：3.174%（n=20）。取家兔5只，经快速耳静脉注射丹参素（针剂30mg/kg）后，于5、15、30、60、90、120扩150分钟定时抽血、取血浆，如前操作，测定血药浓度，用空白血浆作对照。由实验数据的均值，以丹参素浓度的对数与时间作图，为一直线。显示丹参素的药素的药代动力学为单室模型，其参数消除速率常数和生物半衰期各为：Kel=0.0456±0.0141分钟：t1/2=16.58±5.768分钟。中医传承各家论述1.陶弘景：丹参，时人服多眼赤，故应性热，今云微寒，恐为谬矣。2.《纲目》：丹参，按《妇人明理论》云，四物汤治妇人病，不问产前产后，经水多少，皆可通用，惟一味丹参散，主治与之相同。盖丹参能破宿血，补新血，安生胎，落死胎，止崩中滞下，调经脉，其功大类当归、地黄、芎穷、芍药故也。

唇形目唇形科植物 血参( 四 )

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