H7N9疫苗 _生活百科

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H7N9疫苗【H7N9疫苗】H7N9型禽流感是一种新型禽流感，于2013年3月底在上海和安徽两地率先发现，而在2017年1月再次发生H7N9型禽流感疫情。H7N9疫苗研製尝试把H7N9的主要致病基因植入到成熟的疫苗载体上，更加有效的激发人体产生免疫应答。未来，H7N9禽流感疫苗将在活禽和养殖场工作人员、家庭主妇等高危人群中推广接种。
基本介绍中文名：H7N9疫苗
类型：疫苗
流感爆发时间：2013年4月
研製进程：完成抗体筛选，正式进入临床试验
一、简介截至2017年，已有多个H7N9疫苗备选株通过了WHO安全性评价，可用于疫苗研发。在此基础上， H7N9灭活疫苗、减毒活疫苗以及重组疫苗均已取得较好的研究结果。部分药企也先后提交疫苗临床试验申请，H7N9疫苗的研製工作目前进度不一。二、难题H7N9禽流感病毒感染早期若使用常见抗病毒药物进行干预，能有效降低併发症的发生率，减少感染者死亡。但已有研究显示，新型H7N9禽流感病毒已对目前使用的如金刚烷胺、扎那米韦、奥司他韦、帕拉米韦等抗病毒药物产生了抗性。有的 H7N9禽流感病毒甚至有对扎那米韦和奥司他韦的双重抗性。这使得H7N9禽流感病毒感染的治疗具有时限性，且变得困难。对于外界关注度很高的H7N9流感疫苗的问题，国家卫计委表示，目前并没有预防H7N9病毒感染的疫苗可用。三、研究进展1 疫苗备选毒株的选育获得疫苗备选株是疫苗研发的第一步。自2013年H7N9禽流感病毒感染人以来，已有很多研究机构按照WHO的要求进行H7N9禽流感病毒疫苗备选株的选育。世界多地虽已分离出多个H7N9禽流感毒株，但均与首次分离得到的A/Shanghai/2/2013 和 A/Anhui/1 / 2013株同源。因此，WHO推荐使用这两个毒株作为母本株选育疫苗株。美国CDC的Callie Ridenour等採用反向遗传重配技术重配A/Puerto Rico/8/34（H1N1）和 A /Shanghai/2/2013（H7N9）毒株，得到了IDCDCRG- 32A 和IDCDC-RG32A.3 。日本国立传染病研究所（NationalInstituteofInfectiousDiseases， NIID）的 NAKAMURA等使用A/Puerto Rico/8/34（H1N1）和A/Anhui/1/2013（H7N9）毒株，以6:2的形式进行反向遗传重配，得到了3个不同的病毒NIIDRG-10、 NIIDRG-10.1和NIIDRG-10.2,通过对病毒抗原性、免疫原性、鸡胚高产性等一系列分析比较后，获得疫苗备选株NIIDRG-10.1 。另外的一些疫苗备选株是由美国FDA或英国NIBSC重配得到的。CHIA等使用 H7N9疫苗株NIBRG-268在MDCK细胞上进行连续传代，获得可在MDCK细胞上高产的H7N9禽流感病毒疫苗株。WODAL等使用Vero细胞对H7N9A/Anhui/1/2013virus进行培养，用于製备人用H7N9禽流感疫苗全病毒灭活疫苗。2 动物实验目前已有H7N9全病毒灭活苗、 H7N9裂解疫苗、 H7N9减毒活疫苗以及H7N9重组疫苗进行了动物实验。2.1 H7N9灭活疫苗动物实验 CHIA等及 WONG等的H7N9禽流感全病毒灭活疫苗的雪貂实验结果显示，在无佐剂的情况下，单纯H7N9全病毒灭活疫苗只能激起雪貂机体内较低水平的体液免疫反应，当H7N9野毒株攻毒时，疫苗仅能保护雪貂免于死亡，不能使雪貂免于野毒株感染，雪貂依旧会出现与对照组相似的临床症状。与此结果相似的是， WODAL等使用H7N9禽流感全病毒灭活苗免疫小鼠及豚鼠后发现，疫苗能引起实验动物的体液免疫，产生抗HA和抗NA抗体，疫苗对免疫后小鼠和豚鼠的保护效果与接种剂量成正相关。此外，DUAN等用含佐剂的H7N9裂解疫苗免疫小鼠，结果疫苗能对实验动物产生良好的免疫保护，激起实验动物体内体液免疫及细胞免疫，产生较平衡的Th1和Th2型免疫反应。总体来看，在H7N9禽流感灭活苗（全病毒灭活苗和裂解疫苗）中加入佐剂是提高其免疫效果的有效手段，开发能够满足H7N9疫苗使用的佐剂对于疫苗研发具有重要意义，目前对佐剂MF59、 AS03的研究较多，且已进入临床阶段。2.2 H7N9减毒活疫苗动物实验流感减毒活疫苗具有比灭活疫苗更好的免疫保护效果。减毒活疫苗能够激起机体内体液免疫及黏膜免疫，同时还能激起较好的细胞免疫。季节性流感减毒活疫苗生产时，使用具有冷适应性的母本毒株与流行株进行重配，获得季节性流感减毒活疫苗备选株。由此启发， DEJONGE等的研究小组将A/Leningrad/134/ 17/57（H2N2）与H7N9A/17/Anhui/2013/61重配製成减毒活疫苗，并进行雪貂实验，结果显示，接种 1至2剂减毒活疫苗后，雪貂能产生较好的体液免疫和细胞免疫，能够抑制野毒株在其体内複製。YANG 等和KONG等的研究小组使用A/AnnArbor/ 6/60（H2N2）与A/Anhui/01/2013（H7N9）製得减毒活疫苗，雪貂实验结果与DEJONGE等的研究结果一致。由此看出，人用H7N9禽流感减毒活疫苗在动物模型上较灭活疫苗有效，不需佐剂即能有效激起体液免疫、细胞免疫及黏膜免疫，保护免疫动物不受感染，具有进一步进行临床研究的价值。2.3 H7N9重组疫苗动物实验为了更快地生产出大量抗原製成疫苗，防控相关疾病，重组疫苗的研发成为热点。美国FDA在2013年批准了三价季节性流感重组疫苗（FluBlock）上市。该疫苗被证明套用于成年人是安全的，且免疫效果较传统疫苗好。因此，研究人员也开始研发人用H7N9禽流感疫苗重组疫苗，主要为全长HA重组疫苗（rHA）和加入了病毒M、NP等蛋白的VLPs疫苗。在H7N9rHA疫苗研究初期发现，与季节性流感重组疫苗相比，单纯H7N9rHA疫苗对动物模型的保护效果较差。CAO等使用腺病毒表达载体製备出H7N9（A/ Anhui/1/2013） rHA疫苗，加入核酸佐剂后，能有效激起小鼠体内体液免疫和细胞免疫，对 H7N9野毒株产生抵抗力，较好地保护BALB/c小鼠。类似的结果在YANG等的研究中得到了证实。LIU等纯化出具有较高血凝抑制滴度的H7N9VLPs（含M、 NP蛋白），以其免疫雪貂，使用同源毒株A/Anhui/ 1/2013（H7N9）感染雪貂时发现，免疫组雪貂与对照组相比，基本未出现H7N9感染的临床症状，雪貂体内的病毒複製得到了抑制，肺部和气管也未受到病毒感染。SMITH等的研究结果还显示，加入佐剂的重组H7N9VLPs免疫动物，还能对A（H7N3）产生交叉保护。重组疫苗在动物模型上的研发成功，预示了重组疫苗用于人体免疫的可行性。3.人用H7N9禽流感疫苗临床研究进展人用H7N9禽流感疫苗研发已成为目前研究的热点。葛兰素史克、诺华等疫苗公司以及美国过敏症病研究所（NationalInstituteofAllergyand InfectiousDiseases， NIAID）等机构已申请了人用H7N9 禽流感疫苗的临床试验。诺华公司率先完成了H7N9VLPs疫苗一期临床剂量研究，同时也完成了H7N9VLPs疫苗佐剂Matrix-M1TM的临床一期、二期研究。葛兰素史克公司则完成了其疫苗在18-64岁人群中免疫原性及安全性临床一期试验。进入一期临床试验的受试者使用的H7N9禽流感减毒活疫苗由俄罗斯RUDENKO等的研发小组研发，在18-49岁人群中完成了临床一期试验。在一期临床试验中，免疫组发生不良反应的机率与安慰剂组无差异，疫苗中的减毒活毒不会从疫苗接种人群传至未接种人群，证明疫苗具有较高的安全性。该减毒活疫苗第1剂免疫后血清抗体阳转率可达48%，第 2 剂免疫后血清抗体阳转率可达93% 。大部分受试者在接受两剂免疫后，其体内病毒特异的 CD4+细胞比例明显增加，预示受试者可能对H7N9野毒株具有抵抗力。另一些进入临床研究的是针对疫苗中添加的佐剂成分。AS03 和MF59佐剂均能提高H7N9灭活疫苗的免疫保护率，引起机体相应的体液免疫和细胞免疫，但两者进行比较发现， AS03的效果优于MF59， AS03能够使机体获得更好的交叉免疫保护。新型免疫佐剂 Matrix-MTM 也被套用于H7N9疫苗的研究中。前期 Matrix-MTM H5N1疫苗临床试验证明，其能引起机体产生同源或异源性抗体，同时能介导机体产生Th1 型细胞免疫反应。Matrix-MTM 是H7N9疫苗开发过程中较有研究前景的佐剂。四、最新报导2017年2月15日晚间，天坛生物对外宣布其H7N9流感疫苗获得临床试验批件。此外，华兰生物的H7N9流感疫苗已经完成I期临床试验，进入II期临床筹备阶段；科兴生物也已提交了H7N9疫苗的临床试验申请。五、展望截至目前，H7N9禽流感病毒感染人的病例仍以散发形式存在。H7N9禽流感病毒虽还不能人传人，却是一个潜在的大流行流感病毒人用H7N9禽流感疫苗的研发刻不容缓。目前已有H7N9禽流感病毒灭活疫苗、减毒活疫苗、重组疫苗完成了一期或二期临床研究，但距离疫苗投产尚有一段距离。新型重组疫苗在临床试验中表现出较好的免疫保护效果，但其生产过程中使用了腺病毒表达系统，长期多次使用可能对接种者造成不可预估的影响。现阶段研发的人用H7N9禽流感经典疫苗，除减毒活疫苗外，均需加入佐剂才能更好地激起机体的免疫反应。因此，开发能够满足H7N9疫苗研发需要的佐剂至关重要。目前已用于临床试验的佐剂有铝佐剂、 ASO3、 MF59 。新型佐剂Matrix-MTM正在申请临床研究。Toll样受体、核酸佐剂已套用于其他研究领域，可尝试套用于人用H7N9禽流感疫苗的研发。此外，用于研发的人用H7N9禽流感疫苗株仍是鸡胚依赖型。考虑到鸡胚培养流感病毒的局限性，基于细胞培养的，尤其是基于WHO推荐的能用于疫苗生产的Vero细胞培养，且能在Vero细胞上进行连续传代的H7N9禽流感病毒疫苗备选株的开发，在H7N9大流行流感疫苗的研发中具有重要意义。参考文献【1】中国生物製品学杂誌2017年2月第30卷第2期 Chin J Biologicals February2017，Vol.30 No.2《人用 H7N9 禽流感疫苗的研究进展》郭琦综述 /廖国阳审校【2】新京报(北京)《多家药企拿到H7N9疫苗临床试验批件》新京报讯(采访人员李丹丹)