太平军为扭转西征战局而进行的关键一战 。
1853年，太平军在北伐的同时，又派兵西征 。西征的战略目的在于确保天京，夺取安庆、江、武昌这三大军事据点，控制长江中游，发展在南中国的势力 。从1853年6月到1855年1月，西征军连续作战一年半，取得重大胜利 。但后来遇到湘军的顽抗，湖北和江西战场形势对太平军极为不利 。
在这种形势下，石达开于1855年1月率军开赴西征战场，在江西湖口与湘军激战，勇挫湘军，取得胜利，从而扭转了西征战局 。
1853年6月，胡以晃、赖汉英、曾天养等率太平军2万余人溯江西上，开始西征 。西征军进展极为顺利，6月10日占领长江北岸重镇安庆，胡以晃随即坐镇于此，指挥西征战事 。赖汉英率检点曾天养、指挥林启容以下万余人进军江西，6月24日进逼南昌城下，对该城实施围攻 。由于清军防守严密，围攻没有成功 。9月24日，太平等撤南昌围，9月29日攻克九江，林启容率部分兵力驻守 。以后，西征军分为两支，一支由胡以晃、曾天养率领，以安庆为基地，经略皖北，于1854年攻克皖北重镇庐州(今合肥) 。安徽广大地区的攻取，为太平天国提供了主要的人力物力资源，具有重大战略意义 。
另一支由韦俊、石祥桢率领，自九江沿江西上，1853年10月克汉口、汉阳，不久，因兵力不足退守黄州 。曾天养率部来援，在黄州大败清军，西征军三克汉口、汉阳，并于1854年6月再克武昌 。进入湖南的太平军于4月再占岳州，大败湘军 。但在湘潭一战中，太平军伤亡很大 。7月，湘军攻陷岳州 。
8月，曾天养在城陵矶战斗中牺牲 。10月，湘军和湖北清军反扑武汉，武昌、汉阳相继失守 。1855年1月，湘军进逼九江 。形势对太平军非常不利 。为挫败湘军的进攻，主持西征军务的翼王石达开由安庆进驻湖口，坐镇指挥 。
石达开到达湖口后，鉴于湘军气势正盛，水师更占优势，便决定扼守要点，伺机退敌 。具体部署是：石达开坐镇湖口，林启容仍率部守九江，罗大纲率部守梅家洲 。
湘军则首先集中力量攻九江 。到1月9日，围攻九江的清军总兵力达1.5万人 。从1月14日，塔齐布、胡林翼率部进攻九江西门开始，到1月18日全面进攻，湘军死伤甚众，始终未能攻入城内 。于是，曾国藩改变方针，留塔齐布继续围攻九江，派胡林翼、罗泽南等率部进驻梅家洲南4公里之盔山(今灰山)，企图先取梅家洲，占领九江外围要点 。1月23日，湘军向梅家洲发起进攻，太平军凭借坚固工事，奋勇抗击，毙敌数百人，击退了湘军的进攻 。
湘军进攻九江和梅家洲均未得逞，曾国藩决定改攻湖口，企图凭借优势水师，先击破鄱阳湖内太平军水营，切断外援，然后再攻九江 。
1855年1月3日，当湘军陆师尚未南渡时，李孟群、彭玉麟所率湘军水师即已进抵湖口，分泊鄱阳湖口内外江面 。罗大纲鉴于湘军水师占优势，难以力胜，决定采用疲敌战法 。1月8日夜，用满载柴草、火药、油脂的小船百余艘顺流纵火下放，炮船紧随其后，对湘军水师实施火攻 。由于湘军预有准备、未能取得多大战果 。此后，太平军常以类似战法袭扰和疲惫敌人 。太平军还在鄱阳湖口江面设置木簰数座，四周环以木城，中立望楼 。木簰上安设炮位，与两岸守军互为犄角，严密封锁湖口，多次击退湘军水师的进犯 。1月23日，湘军水师乘陆师进攻梅家洲之机，击坏太平军设于鄱阳湖口的木簰 。石达开、罗大纲将计就计，令部下用大船载以沙石，凿沉水中，堵塞航道，仅在靠西岸处留一隘口，拦以篾缆 。1月29日，湘军水师营官萧捷三等企图肃清鄱阳湖内太平军战船，贸然率舢板等轻舟120余只，载兵2000，冲入湖内，直至大姑塘以上，待其回驶湖口时，太平军已用船只搭起浮桥二道，连结垒卡，阻断出路 。湘军水师遂被分割为二：百余轻捷小船陷于鄱阳湖内;运转不灵的笨重船只则阻于江中，湘军水师大小船协同作战的优势尽失 。太平军乘此有利时机，即于当晚以小船数十只，围攻泊于长江内的湘军大船，并派一支小划船队，插入湘军水师大营，焚烧敌船 。岸上数千太平军也施放火箭喷筒，配合进攻 。湘军大船因无小船护卫，难以抵御，结果被毁数十只，其余败退九江附近江面 。