自建武元年(公元25年)至建武六年(公元31年)初,经过近六年的东征西讨,刘秀已经基本上控制了除陇右、巴蜀之外的广大中原之地,基本上统一了中国的东方,与西北陇右的隗嚣、西南巴蜀的公孙述形成了鼎足之势 。
建武五年(公元30年)四月,光武帝至长安,告隗嚣将派建威大将军耿弇等七将军从陇西攻蜀 。隗嚣反对,并派大将王元率兵据陇坻(今陕西陇县西北),伐市塞道阻止汉军进攻 。四月,汉军沿渭北平原翻陇山仰攻陇坻,结果大败 。王元跟踪追击,幸马武率精骑断后,使汉军得以撤回 。刘秀留耿弇守漆县(今陕西彬县),冯异守栒邑(今陕西旬邑东北),祭遵守沂县(今陕西陇县南),另调吴汉由洛阳西进,在长安集结兵力 。隗嚣乘胜派行巡攻栒邑,王元取肝县,均被击败 。时割据河西的窦融已归附刘秀,进攻金城(今甘肃兰州市西北),击破助隗嚣的羌族豪强何封等部,隗嚣腹背受敌 。隗嚣大将马援也在隗嚣反汉时归附于汉 。光武帝给其精骑五千,招降隗嚣部属和羌族豪长,从内部分化瓦解隗嚣 。隗嚣上书刘秀表示亲善,企图以此作为缓兵之计,未遂 。即派使向公孙述称臣 。
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建武六年(公元31年)春,公孙述立隗嚣为朔宁王,出兵援陇 。秋,隗亲率步骑三万进攻安定郡(郡治高平,今宁夏固原),进至阴架(今甘肃泾川东) 。另派部队进攻肝县,企图夺取关中,冯异、祭遵分别击败 。次年春,来歙率军二千占略阳,威胁嚣所据冀县 。隗嚣集中精锐反攻略阳数月未克 。闰四月,刘秀进兵高平第一城,窦融也率河西步骑数万前来会师 。汉军分路挺进陇山,招降瓦亭守将牛邯等隗嚣大将十三人 。属县十六、军队十余万皆降,略阳围解 。隗嚣率残部逃奔西城 。汉军占领天水郡 。适值农民军余部复起,京师骚动,光武帝赶回洛阳 。
同年十一月,岑彭水灌西城时,隗嚣部将王元、行巡、周宗率蜀援军五千人赶到,从高地反击,汉军措手不及,王元等突入西城,迎隗嚣入冀 。时汉军补给困难,粮食已尽,各部被迫出陇西 。隗嚣收拾残部,一时又夺占陇西数郡 。九年正月,隗嚣死 。部众拥立其少子隗纯为王 。
建武七年(公元32年)八月,耿弇、寇恂攻破高平第一城 。十月,来歙、盖延攻破落门,王元只身逃奔公孙述,隗纯等投降 。此战,历时4年,陇西始平定 。
平陇战后,刘秀即从南、北两个方向,对益州的公孙述展开攻势 。
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建武十一年(公元35年)三月,大司马吴汉率荆州兵六万,马五千匹,于荆门与岑彭会合,沿长江西上入蜀;来歙、盖延率诸军自陇西南下攻河池入蜀 。南线岑彭军溯江西上,攻克荆门,俘程讯,斩任满,田戎退守江州(今四川重庆市北嘉陵江北岸),彭遂由三峡,长驱直入江关 。沿途郡县降附,大军直迫江州 。
同年六月,北路来歙军大败王元、环安军,攻破下辨(今甘肃成县西北)、河池,挺进蜀中 。公孙述派人刺杀来歙,刘秀乃派将军刘尚继续率军南下 。江州城固粮多,不易攻破,岑彭遂留兵围困,自率主力直指垫江(今四川合川),攻破平曲(今四川合川东) 。公孙述令其将延岑、吕鲔、王元、公孙恢率军拒守广汉(郡治樟潼,今属四川)、资中(今四川资阳),另派侯丹率二万人拒守黄石(今四川涪陵东北横石滩) 。岑彭留臧宫于平曲拒蜀兵主力延岑,而自率军折回江州,溯江西上,袭破黄石,倍道兼程二千余里,迂回岷江中游,占领武阳(今四川彭山东),进击广都(今四川成都市南,岷江东北岸) 。公孙述派人刺杀岑彭 。刘秀命吴汉率兵三万赶到前线,接替岑彭指挥 。
建武十二年(公元36年)一月,吴汉败蜀军于鱼腹津(今四川眉山之岷江渡口),进围武阳,歼灭蜀援军五千余人 。西上再破广都,逼近成都 。吴汉迫于蜀道粮草转运困难,求胜心切,率二万步骑进攻成都,兵败 。吴汉随即改变战术,乘夜秘撤到锦江南岸与副将刘尚合兵,并力对敌,转败为胜 。此后,吴汉根据刘秀敌疲再攻的战术,与蜀军战于成都、广都之间,兵临成都城下 。十一月,臧宫攻克繁(今四川彭县西北)、郫(今四川郫县)与吴汉会师,合围成都 。公孙述招募五千敢死士交延岑指挥,准备决战 。延岑在市桥(今四川成都市南郊)大败吴汉 。吴汉隐蔽精锐,示弱诱敌 。公孙述贸然出击,蜀军大败,公孙述重伤死(参见广都、成都之战) 。延岑见大势已去,率成都守军降 。
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