崇祯十二年,李自成经过三年的准备和恢复,再次举兵攻明 。转战陕甘、河南一带,在河南李自成斩杀明朝的万安王 。与当地农民军首领顺利会师,部众发展到数十万人之多 。后李自成率军连战连捷,攻克宜阳,取得卢氏 。李自成在转战的过程中,先后有许多有知识的人加入,如对李自成产生了重要影响的牛金星、李岩等人就是在这一时期加入李自成的起义军的,并很快成为心腹谋士 。后来李自成采纳李岩的建议提出了“均田免粮”的口号,“迎闯王,不纳粮”,李自成的起义军得到劳苦大众的一致拥护 。崇祯十四年春,李自成在城内守军的策应下攻陷洛阳,杀死了民愤极大的福王朱常洵 。不久李自成又率军围开封,数攻不克,转战邓州,击杀明朝总督傅宗龙 。崇祯十五年,李自成与罗汝才以20万的部队再围开封,激战20余日未能攻克,但却回师攻破河南襄城,俘斩明总督汪乔年和降明的农民军首领李万庆 。继而攻克陈州,与当地农民军会合,返师第三次围开封 。先歼灭出城突袭的三营明军,后连破郑州、荥阳、上蔡,扫清开封周围明军据点 。明督师丁启睿、总兵左良玉率师十余万挺进朱仙镇 。
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李自成以部分兵力继续围城,率主力占领朱仙镇有利地形迎击明军,获得大胜,俘虏明军数万人 。崇祯十六年正月,李自成攻克襄阳,提出了“三年不征,一民不杀”口号,李自成被拥为奉天倡义文武大元帅 。随后,李自成采纳谋士顾君恩计策,制定先取关中、再攻山西、后取北京的作战方略 。亲自率大军北上河南,在汝州之战中歼灭明军4万余人,迫使孙传庭败逃陕西 。乘势追击,尽歼镇守潼关的明军,击杀孙传庭,占领潼关、西安等地 。随即分兵追歼明军残部,连下延安、汉中、榆林诸重镇 。
崇祯十七年正月,李自成建立大顺政权,年号永昌,李自成称大顺王,改西安为西京 。随后李自成率军强渡黄河,攻进山西境内,攻克太原 。然后,李自成兵分两路,一部由大将刘芳亮率领攻河北,自己同大将刘宗敏率主力部队北上宁武关,从北面迂回围攻北京,李自成率领大军顺利攻下大同、宣府、昌平 。于三月十七日攻到北京城下,此时,明朝的崇祯皇帝已经无军可调,守城的都是一些老弱病残的兵士 。崇祯急调山海关总兵吴三桂和江南明军率兵勤王 。但是已经为时已晚,三月十九日,李自成率军攻破了北京城,崇祯帝朱由检在万念俱灰,自缢于煤山之上 。
李自成在攻陷北京之后,开始被胜利冲昏了头脑 。这些农民出身的起义军将领以为攻陷了北京,除掉了明朝的皇帝,就是大功告成,可以坐享天下了 。李自成和刘宗敏等人也都开始忙于修建宫室,搜罗美女,对明朝的官员进行追赃 。他们没有及时的追剿依然据有江南的几十万明军,也忽视了重兵在握的山海关总兵吴三桂 。起初的时候,李自成还想招降吴三桂 。但是,由于义军将领在追赃的过程中,致使吴三桂的父亲吴襄自杀殉国,更让他不能忍受的是,自己心爱的宠妾陈圆圆也被义军大将刘宗敏抢了过去 。吴三桂一怒之下投降了清朝的多尔衮,打开城门引兵入关 。四月十三日,李自成率军十万讨伐吴三桂 。两军在山海关前的一片石接战,这真是一场恶战!只见狂风大作,飞沙走石遮蔽天日 。李自成的大顺军和吴三桂的军队在风沙之中展开一场不辨敌手的血战 。霎时间,金鼓之声,呐喊之声传到百里之外 。在农民军层层包围之下,吴三桂率军左冲右突,拼命死战 。双方苦战了大半日,到下午时分,吴三桂几乎要支撑不住了 。就在他精疲力竭,即将崩溃的时候 。多尔衮的八旗铁骑突然从乱石之间杀了出来,大顺军虽然奋勇拼杀,与清军苦战半日 。但最终还是在两军的围攻之下落败 。大将军刘宗敏中箭负伤,损兵数万 。李自成被迫急令撤退,清军乘胜追击,一直追出四十多里开外,获得许粮草骡马无数 。
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