隆安二年(398年),司马道子畏惧王恭和殷仲堪等,于是听信谯王司马尚之树立外援之言,以王愉为江州刺史,并分豫州四郡由他都督 。当时豫州刺史庾楷抗议但失败,于是怒而劝王恭讨伐司马尚之兄弟 。王恭听后也想起兵,在得到殷仲堪及广州刺史桓玄的支持并被二人推为盟主后就正式起兵 。
司马道子在世子司马元显建议之下决心讨伐王恭,命王珣为卫将军、都督琅邪水陆军事、假节 。面对桓玄大败司马尚之军,王珣守建康北郊以防备桓玄 。同年,王恭起事被平定 。王珣便上还符节,获加授散骑常侍 。
病重去世
隆安四年(400年),王珣因病解职 。同年五月丙寅 (6月24日),王珣去世,享年五十二岁,获赠车骑将军、开府,谥号献穆 。桓玄辅政时,改赠王珣为司徒 。
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