洪武十三年(1380年),沐英又奉命率兵进击屯兵和林的一支残留元朝势力 。沐英由亦集乃路(今内蒙古额济纳旗)渡过黄河,翻越贺兰山,经过流沙,用了七天到达距敌营五十里处 。沐英分兵四路前进,一路从后面偷袭敌人,两路左右夹击,沐英亲率精骑正面冲击,四面合围,一举战胜,俘虏元朝国公脱火赤、知院爱足及其全部 。
洪武十四年(1381年),沐英领兵出古北口,随大将军徐达北征 。沐英独当一面,攻取公主山长寨,攻克全宁四部,然后渡过胪朐河,俘虏知院李宣及部众 。
平定云南
洪武十四年(1381年)农历九月,朱元璋以傅友德为征南将军,蓝玉、沐英为副将军,率军三十万征讨云南的元朝残部 。朱元璋亲自安排进军路线,沐英随傅友德等率主力先进逼曲靖 。元朝梁王闻讯,派平章达里麻率十万军队前去抵御 。沐英等人率领士兵冒着雾前进,迅速到达曲靖 。
明军突然出现,达里麻大惊 。当时达里麻军列阵白石江一岸,明朝军队在另一岸 。傅友德欲即刻渡江,沐英不同意,说敌方已兵陈对岸,扼制水面,这样渡江对自己不利 。于是只摆出渡江的样子,临江而立,另派几十人从下流潜渡,到达对岸后鸣金吹角,大造声势,致使这里麻军阵势开始动乱,明朝军队趁机渡江 。
沐英让勇猛会游泳的士兵在前面,登岸后与达里麻的军队展开大战 。达里麻大败被俘,沐英将二万被俘士兵都放还故乡,明朝军队声威大振,梁王把匝剌瓦尔密闻讯自杀 。沐英、蓝玉率兵直逼昆明,昆明不攻自破 。盘踞云南的残元势力被消灭 。
云南西部大理一带,存在段氏割据势力 。段氏世据大理已数百年 。大理后面有点苍山,前面有洱海,号称天险 。
洪武十五年(1382年)闰二月,沐英和蓝玉领兵西攻大理 。段世聚众守在下关(点苍山有上、下二关,又称龙首、龙尾关) 。沐英、蓝玉派遣王弼进攻上关,沐英、蓝玉亲自率兵进攻下关,形成犄角之势;另派一队人马攀援点苍山背后而上,居高临下作为策应 。沐英身先士卒,策马渡河,将士在他的后面跟随 。段世不知背后虚实,阵势溃乱,兵败被俘 。攻占大理后,沐英、蓝玉或分兵其他地区,或下谕招降,云南西部大部归附明朝 。沐英、蓝玉又取得平定云南西部的胜利 。
洪武十五年(1382年)农历七月,沐英率师返回滇池,和傅友德合兵,分道平定乌撒、东川、建昌、芒部诸蛮,设立乌撒、毕节二卫 。明洪武十五年(1382年)农历八月,朱元璋的马皇后病逝,沐英闻讯悲伤过度而咳血 。
洪武十五年(1382年)农历九月,当傅友德、沐英再次领兵征服一些地区时,土官杨苴散布明朝大军已经班师回朝,纠集了二十万叛军攻打昆明 。当时守昆明的是冯诚(冯国用的儿子),昆明城中缺粮,多数士兵生病,形势危急 。沐英闻讯,率兵返回昆明,和冯诚合力,打败叛军,斩首六万,守住昆明,稳定了局势 。
镇守云南
洪武十六年(1383年),朱元璋下诏命傅友德及蓝玉班师回朝,而留下沐英镇守云南 。洪武十七年(1384年),曲靖酋长作乱,沐英将其征讨降服 。并趁机平定普定、广南诸蛮,打通田州粮道 。洪武十九年(1386年)农历九月,沐英上疏朱元璋,请求让军队屯田开耕 。朱元璋同意了沐英建议 。洪武二十年(1387年),沐英平定浪穹蛮族,并奉诏自永宁至大理,每六十里设一堡垒,留下军队屯田 。
洪武二十一年(1388年),麓川国主思伦发反叛,入侵摩沙勒寨,沐英派遣都督宁正率军将其击败 。次年,思伦发再次侵犯定边,军队号称三十万 。沐英挑选骑兵三万奔往援救,设置三行火炮劲弩 。蛮军驱赶百象,身披甲衣,肩扛栏盾,左右挟着大竹筒,筒中装设标枪,锐气十足 。沐英将军队分成三路,都督冯诚率领前军,宁正率领左军,都指挥同知汤昭率领右军 。即将开战,沐英下令道:“今日之战,有进无退 。”于是乘风大呼,炮弩齐发,象都掉头而跑 。昔剌亦是蛮寇枭将,他殊死而战,左军稍有退却 。沐英登高望见此情形,抽出佩刀,命令左右将左帅首级砍来 。左帅见一人握刀奔下,心中恐惧,奋力大呼而突入阵中 。大军乘机冲杀,斩首四万余人,生获三十七头象,其余的象全被射死 。蛮贼将帅各遭百余箭,伏在象背死去 。思伦发逃走,诸蛮深受震慑,麓川从此不再被阻塞 。不久,沐英会合傅友德讨平东川蛮,又平息越州酋长阿资及广西阿赤部 。
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