后来,大将军赵贵、独孤信对宇文护不服 。虽然宇文觉也不满他专权,但未能成功诛杀宇文护,反而被先发制人 。赵贵被杀,独孤信被逼自杀 。宇文觉也被废黜而死 。宇文觉死后,宇文护改立宇文泰的另一个儿子宇文毓 。武成二年(560年),宇文毓又被他毒死,立宇文泰四子宇文邕,是为周武帝 。
周武帝表面上曲从宇文护,宇文护放松对他的戒心 。宇文护的儿子生性贪婪,下属则肆意放纵,乱政害民 。天和七年(572年)三月十四,宇文护从同州(今陕西大荔)回长安,武帝和宇文护一起去见太后,武帝说太后最近经常喝酒,希望宇文护能读《酒诰》给太后听,请她戒酒 。宇文护不知是计,向太后朗读《酒诰》,读到一半的时候,宇文邕猛然用玉珽打宇文护的后背,把他打倒,武帝忙令宦官何泉用刀砍杀宇文护,何泉惶惧,斫不能伤,这时宇文直匿于户内,杀死宇文护 。
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