文章插图
分子式 临床药理学作用机制Rolapitant是一个人物质P/NK1受体的选择性和竞争性拮抗剂 。Rolapitant对NK2或NK3受体或对一组其它受体，转运蛋白，酶和离子通道没有显着亲和力 。Rolapitant在动物化疗诱发呕吐的模型中也有活性 。药效动力学NK1受体占领一项人类正电子发射断层扫描(PET)研究用rolapitant显示rolapitant跨越血脑屏障和占领脑NK1受体 。在从4.5mg至180mg的rolapitant观察到均数NK1受体占领一个剂量-依赖增加 。在健康受试者一次单剂量给药后在180mg剂量rolapitant在120小时，纹状体均数NK1受体占领为73% 。未曾确定NK1受体占领和rolapitant的临床疗效间相互关係 。心脏电生理学在一项彻底QT研究，rolapitant在剂量较高于推荐剂量四倍对QT间期无显着影响 。药代动力学吸收健康受试者在空腹条件下给予一次单剂量180mgVarubi后，在血浆中30分钟间可测量到rolapitant和约4小时达到rolapitant峰血浆浓度(Cmax)而均数Cmax为968ng/mL(%CV:28%) 。每天1次多次口服剂量9至45mgrolapitant后，rolapitant的积蓄约5-倍 。当rolapitant的剂量从4.5mg增加至180mg，对rolapitant全身暴露(Cmax和AUC)以剂量正比例的方式增加 。随剂量从推荐临床剂量180mg增加四倍，rolapitant的Cmax和AUC分别增加3.1倍和3.7倍 。高脂肪餐同时给药不显着影响180mgVarubi给药后rolapitant的药代动力学[见剂量和给药方法(2)] 。分布Rolapitant是高度蛋白结合至人血浆(99.8%) 。在健康受试者中表观分布容积(Vd/F)为460L，表明rolapitant的广泛组装分布 。在癌症患者中Rolapitant的群体药代动力学分析Vd/F为387L 。消除单次口服rolapitant剂量(4.5至180mg)后，rolapitant的均数末端半衰期(t1/2)範围从169至183小时(约7天)和与剂量无关 。在癌症患者中一项群体药代动力学分析rolapitant的表观总清除率(CL/F)为0.96L/hour 。代谢Rolapitant是主要地被CYP3A4代谢形成主要活性代谢物，M19(C4吡咯烷羟基化rolapitant) 。在一项物料平衡研究中，代谢物M19是主要循环代谢物 。M19的形成显着延迟有中位Tmax为120小时(範围：24-168小时)和M19的均数半衰期为158小时 。在血浆中M19与rolapitant的暴露比值为约50% 。排泄Rolapitant是主要地通过肝/胆途径消除 。一个单次口服180-mg剂量的[14C]-rolapitant给药后，跨越6周在尿和粪中分别回收平均14.2%(範围9%至20%)和73%(範围52%至89%)剂量 。在跨越2周收集的合併样本，在尿中主要地回收8.3%的剂量主要地为代谢物和在粪中主要回收37.8%剂量主要地为未变化rolapitant 。在合併尿样本中未发现未变化rolapitant或M19 。特殊人群年龄，性别和种族/民族群体药代动力学分析表明年龄，性别和种族对rolapitant药代动力学无显着影响 。肝受损一次单剂量180mgrolapitant给予有轻度肝受损(Child-Pugh类别A)患者后，rolapitant的药代动力学与健康受试者有可比性 。有中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者中rolapitant的均数Cmax为25%较低而均数AUC与健康受试者比较相似 。轻度或中度肝受损患者对M19中位Tmax被延迟至204小时与之比较健康受试者为168小时，没有研究有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者的rolapitant药代动力学[见特殊人群中使用(8.6)] 。肾受损在群体药代动力学分析，在有轻度(CLcr：60至90mL/min)或中度(CLcr：30至60mL/min)肾受损癌症患者与正常肾功能癌症患者比较，在基线时肌酐清除率(CLcr)对rolapitant药代动力学未显示显着影响 。对严重肾受损的影响资料不充分 。没有在有终末肾病需要血液透析患者中研究rolapitant的药代动力学 。药物相互作用研究其他药物对Varubi的影响Rolapitant是对CYP3A4一个底物 。CYP3A4诱导剂一个CYP3A4诱导剂的同时给药对rolapitant全身暴露显着减低 。当给予一次单剂量180mgrolapitant前和7天后，给予每天1次600mg利福平共7天，与单独给予rolapitant比较，rolapitant的均数Cmax被减低30%和均数AUC被减低85% 。Rolapitant的均数半衰期从无利福平时176小时减低至有同时利福平的41小时[见药物相互作用(7)] 。CYP3A4抑制剂当酮康唑[ketoconazole]，一种强CYP3A4抑制剂是与rolapitant给药，未见对rolapitant的药代动力学临床上显着影响 。400mg酮康唑每天1次共21天接着一次单次90mg剂量rolapitant的同时给药，没有显着影响rolapitant的Cmax而AUC增加21% 。Varubi对其他药物的影响下面总结Varubi对CYP450酶和转运蛋白的影响 。见表4对Varubi的临床剂量对共同给药药物的药代动力学影响的总结 。.CYP3A4底物Rolapitant不是CYP3A4的一种抑制剂也不是一种诱导剂 。咪达唑侖[Midazolam]：一次单剂量180mgrolapitanthadnosignificanteffects对咪达唑侖的药代动力学没有显着影响，当在第1天口服咪达唑侖3mg被共同给药和在第6,和9天单独给予 。昂丹司琼[Ondansetron]：当在相同天与一次单次180mg剂量rolapitant同时给予时，Rolapitant对静脉昂丹司琼的药代动力学无显着影响 。地塞米松：当一次单次180mg剂量rolapitant被共同给药后，在第1至3天口服地塞米松，Rolapitant对地塞米松的药代动力学没有显着影响[见剂量和给药方法(2] 。.CYP2D6底物Rolapitant是CYP2D6一个中度抑制剂[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.1)，药物相互作用(7)] 。BCRP转运蛋白Rolapitant是一个BCRP转运蛋白的抑制剂[见药物相互作用(7)] 。P-糖蛋白底物Rolapitant是一个P-gp转运蛋白抑制剂[见药物相互作用(7)] 。对其它CYP酶底物体外研究提示rolapitant不是一个CYP1A2和CYP2E1抑制剂 。根据体外研究似乎不可能通过一个CYP2A6的抑制作用临床上意义药物相互作用 。在第1天给予一次单剂量180mgrolapitant和在第8天不用对下列药物药代动力学未见临床意义相互作用：瑞格列奈[repaglinide](CYP2C8底物；对第1天瑞格列奈0.25mg无影响；对第8天：Cmax和AUC分别增加29%和24%)，依非韦伦[efavirenz](CYP2B6底物；依非韦伦600mg在第1天Cmax减低18%和对AUC无影响；在第8天：对Cmax无影响和AUC增加28%)，甲苯磺丁脲[tolbutamide](CYP2C9底物；在第1天和第8天用甲苯磺丁脲500mg无影响)，或奥美拉唑[omeprazole](CYP2C19底物；在第1天用奥美拉唑40mgCmax增加44%和AUC增加23%；第8天：Cmax和AUC分别增加37%和15%) 。表4