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萧道成像徐州刺史薛安都投降北朝，派其儿子薛索儿攻击淮阴，进逼青、冀二州，山阳太守程天祚举城反叛，徐州刺史申令孙又投降了叛军 。宋明帝急忙派正在南部征战的萧道成北上，萧道成在淮阴打败薛索儿，追敌至徐州附近的钟离，得胜回朝，朝廷委任萧道成为骁骑将军，封西阳县侯，食邑六百户 。萧道成又改任巴陵王卫军司马，并随之镇守会稽（今浙江绍兴） 。这时，江州刺史、晋安王刘子勛又叛乱，从鄱阳沿着山道直入三吴，情势十分紧张，萧道成带三千人堵截敌军，军械短缺，就用棕皮编成马具装，砍竹子充箭，夜晚举着火把进军，敌军见火炬连绵不断，吓得不战而逃 。萧道成被升迁为桂阳王征北司马、南东海太守，行南徐州事 。张永兵败彭城（今江苏徐州），淮南势孤力弱，宋明帝于是任萧道成为假冠军将军、持节、都督北讨前锋诸军事，镇守淮阴（今江苏淮安） 。泰始三年（467年），沈攸之、吴喜等北伐军队兵败于睢口，萧道成奉命解围淮北，升任督南兖、徐二州诸军事，南兖州刺史，镇守广陵 。泰始五年（469年），进任督兖、青、冀三州 。泰始六年（470年），任黄门侍郎，领越骑校尉，没有接受 。复授冠军将军，留本任 。宋明帝驾崩时，遗诏任萧道成为右卫将军，领卫尉，加卫兵五百人 。他与尚书令袁粲、护军将军褚渊、领军将军刘勔共掌机事 。又别领东北选事 。不久后解卫尉职，加侍中，领石头戍军事 。入朝执政元徽二年（474年）五月，桂阳王刘休范反叛朝廷，萧道成带兵平叛，取得胜利，由于平叛有功，萧道成晋爵为公，迁中领军将军，掌握禁卫军，督五州军事，形成了他独掌朝政的局面 。当时，他与袁粲、褚渊、刘秉号称“四贵” 。此后，刘宋皇室成员为争权自相残杀，朝廷实权渐集于萧道成 。元徽四年（476年），萧道成升任尚书左僕射（宰相） 。同年七月，久蓄逆志的南徐州刺史、建平王刘景素，自恃是宋文帝长孙，又有勤王之功，意欲夺取帝位 。萧道成果断征讨，激战于京口万岁楼下，后刘景素兵败被斩 。专政建国元徽五年（477年）六月，天气炎热，萧道成在家赤膊午睡，后废帝刘昱闯了进来，用骨箭射中他的肚脐 。萧道成经过这次惊吓，知道再也不能辅佐这样的昏君 。他命令越骑校尉王敬则收买皇帝侍从杨玉夫、杨万年等二十五人，伺机杀死刘昱 。七月七日，刘昱微服外出，晚上喝得酩酊大醉才回仁寿宫就寝 。睡前命令侍从杨玉夫说：“今天是七月七，你看见织女和牛郎相会时就来向我报告，看不见就把你杀掉 。”杨玉夫知道大祸将临，于是决定先下手将其杀死 。待刘昱睡熟后，杨玉夫一刀将刘昱的头砍下 。萧道成知道后立马骑赤龙马入宫，拥安成王刘準为帝，史称宋顺帝，改元升明 。萧道成进位侍中、司空、录尚书事，任骠骑大将军，总掌军国大权 。后加太傅 。
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萧道成题跋像袁粲、刘秉不满萧道成专权，合谋将其消灭，準备于十二月二十三日举事 。事泄，萧道成抢先下手，杀死袁粲、刘秉，清除了夺取皇位道路上的两个政敌 。随后又诛灭忠于宋室的荆州刺史沈攸之、镇北将军黄回等人 。升明三年（479年）三月初二日，宋顺帝任命萧道成为相国，总领百官，封给他十个郡的封地，号称齐公，颁赐九锡，让他仍然担任骠骑大将军、扬州牧、南徐州刺史等职 。同年四月，宋顺帝颁诏，禅位于萧道成 。萧道成在建康南郊登基称帝，国号齐，是为齐高帝，改元建元，史称南齐 。因病驾崩建元四年（482年）二月，萧道成身患重病 。同年三月初八日，萧道成在临光殿去世，终年五十六岁，在位四年 。四月初六日，公卿大臣为萧道成上谥号为高皇帝，庙号太祖 。四月二十二日，葬于武进县的泰安陵 。为政举措政治萧道成从小就关心百姓疾苦，即位之后，他革除了宋孝武帝以来的诸多暴政，下诏“修建儒学，精选儒官”，招揽人才 。削除部曲私兵，限制将吏随身护卫人数，下令整顿户籍 。禁止宗室封山占水，与民争利；减免一些赋役，安抚流民，朝政较严明，官民始得安业 。萧道成提倡节俭自奉，反对奢靡，并以身作则，将宫殿、御用仪仗等凡用金、铜製作的器具全部用铁器替代，衣服上的玉佩、挂饰等统统取消 。禁止民间使用各种华丽饰物，不得将金银製成金箔银箔，马鞍等不能使用金银装饰，不能用金、铜铸像，甚至不準织绣花裙，不準穿着锦鞋等 。这种要求和做法“历代所未有” 。齐高帝临终前，嘱咐太子萧赜：要警惕晋朝及刘宋皇室手足相残的教训，在治理国家，爱护同室兄弟方面要做好，国家政治稳定，经济就会复甦 。