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1652年形势在清军进展顺利 ， 节节取胜之际 ， 大西农民军余部 ， 在孙可望、李定国等率领下 ， 积极经营云贵数年 ， 力量壮大 。九年初 ， 孙可望迎永曆帝于云南府 ， 挟天子以令诸侯 。南明军势复振 。三月 ， 孙可望命两路出师 ， 争夺广西、四川 。以李定国、冯双礼率兵8万 ， 出湖广 ， 由武岗、全州趋桂林；以刘文秀、卫复臣率兵6万 ， 出川南 ， 由叙州、重庆进围成都 。六月 ， 孔有德迎战李定国部于大榕江 ， 迫于其象阵 ， 退守桂林 。七月 ， 桂林被李定国部攻破 ， 孔有德死 。清廷急调尼堪为定远大将军 ， 往征广西；命固山额真马喇希率军往征广东 ， 以援耿、尚部；命吴三桂部于四川阻止南明 。十一月又命固山额真卓罗为靖南将军 ， 同固山额真蓝拜等率军增援广东 ， 以防李定国部东进 。二十三日 ， 定远大将军尼堪率师15万 ， 号称30万 ， 进攻衡州 ， 误中李定国伏 ， 被斩于阵(参见衡州之战) 。清军连损二王 ， 形势蹙迫 。平定两广广西方面 ， 六年十二月济尔哈朗所部勒克德浑军 ， 先败三路攻全州之南明军 ， 再败道州之南明军 ， 于七年(1650年)正月班师回京 。孔有德军至七年四月间征战于湖南 ， 先后于衡州、永州、武岗、龙虎关战胜南明军 。十一月入严关 ， 攻克桂林 。八年(1651年)十二月取宾州(今宾阳)、南宁 。广东方向 ， 耿仲明、尚可喜部于六年九月至吉安 ， 后由南雄入广东 。在围困广州10个月后 ， 于七年十一月攻陷广州 。八年 ， 下肇庆 ， 复雷、廉、潮、惠等府 。两广悉平 。攻取云贵参见：清平贵州之战、清平云南之战顺治十年(1653年)五月 ， 清廷派洪承畴经略湖广、云、贵等省 ， 制定了先安湖广 ， 后平云贵 ， 严防重镇 ， 互为犄角的方略 。清军趁南明严重内讧之机 ， 于十二年(1655年)重新控制湖广 。十五年(1658年)四月清军攻占贵阳 ， 遂定贵州 。九月 ， 信郡王多尼奉命至贵州主持军务 ， 制定多路进攻云南的方略；吴三桂率北路 ， 自遵义经七星关；卓布泰率南路 ， 自平浪(今都匀)经安隆所；多尼亲率中路 ， 自平越经关岭铁索桥 ， 三路会攻昆明 。十六年(1659年)正月 ， 清三路大军攻占昆明 ， 永曆帝逃往缅甸 。十七年(1660年)八月 ， 清廷以内大臣爱星阿为定西将军 ， 率部往云南会剿 。顺治十八年(1661年)九月（永曆十五年） ， 清军分两路追击南明永曆帝 ， 吴三桂率清军入缅 ， 索求永曆帝 ， 十二月缅甸国王将永曆交于清军 ， 爱星阿、吴三桂率右路5万兵 ， 出陇川、勐卯(今瑞丽)；马宁、王辅臣率左路2万兵 ， 出姚关 ， 十二月 ， 吴三桂部入缅甸境 ， 后索获朱由榔 ， 班师昆明 。永曆政权亡 。次年四月永曆帝与其子等被吴三桂处死于昆明 。七月 ， 李定国在真腊得知永曆帝死讯 ， 亦忧愤而死 。
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1653年形势永曆帝被害后 ， 全国较大规模抗清活动就只有夔东十三家与郑成功在台澎金厦 。1662年清军开始对其进行绞杀 ， 1664年 ， 夔东十三家军抗清失败 ， 首领李来亨全家自焚 ， 大明王朝在大陆地区的抵抗运动结束 。战争后续参见：郑成功抗清之战、郑成功收复台湾之战、清收复台湾之战在东南沿海 ， 永曆政权的另一支柱郑成功部 ， 以福建金门、厦门为基地 ， 先后3次北伐 ， 屡与清军作战 ， 互有胜负 。于顺治十八年进军台湾 ， 驱逐岛上之荷兰殖民者 ， 建立抗清基地 。