昭帝元凤四年（公元前77年），大将军霍光遣平乐监傅介子前往刺杀楼兰王 。傅介子到了楼兰，骗楼兰王说汉庭对他有赏赐，于是王很高兴地与介子饮酒，酒醉后，介子和两名壮士便杀了他，显贵侍从皆四散逃走了 。傅介子向众人传达汉庭的谕令：“楼兰王负罪于朝廷，天子遣我来诛杀他，现在当更立在汉朝的王弟尉屠耆为新王 。汉朝的军队马上就能赶到，你们如果轻举妄动，不过是自己招来灭国之灾罢了！“于是傅介子便斩下楼兰王的首级归汉复命，被封为义阳侯 。王弟尉屠耆被立为新王，汉朝赐宫女为夫人，也听从了新王的请求，派遣司马一人、吏士四十人，在伊循这个地方屯田镇抚 。此后，楼兰更其国名为鄯善，迁都扞泥城（今新疆若羌附近） 。
楼兰之战
楼兰位于塔里木盆地的东端，扼西汉通往西域的要冲 。西南通扞泥、且末、小宛、精绝、于阗等国，北通车师（姑师），西北通焉耆、龟兹等，东当白龙堆，通敦煌 。国都为楼兰城（今新疆罗布泊西北） 。楼兰沙漠多，水草少，以畜牧业为主，农田不多 。人口1万余，胜兵二、三千 。
汉武帝通西域后，想要打通前往大宛等国的路径，楼兰、姑师两国正好挡在汉使出使的路上，他们竟攻击劫掠汉使王恢等，充当匈奴耳目，向其密报汉使动向，让匈奴出兵拦截汉使，使西汉与西域诸国的交通受到很大阻碍 。
元封三年（公元前108年），汉武帝命从票侯赵破奴及王恢率兵数万击姑师（车师）及楼兰 。姑师也多次袭杀汉使 。赵破奴领700轻骑率先赶到，攻破楼兰，俘楼兰王 。楼兰降服于西汉 。汉武帝封王恢为浩侯 。
匈奴闻楼兰降汉，遂发兵出击楼兰 。楼兰不敢抵敌，只好分遣王子入质西汉与匈奴，向两面称臣 。李广利征大宛时，楼兰受匈奴指使欲发兵袭取汉军后队，被汉军发觉 。汉将正任文领兵从小道袭取楼兰，擒楼兰王 。楼兰王诉苦说：小国在大国间，不两属无以自安。汉武帝体谅其处境，放他回国 。以后匈奴不甚亲近楼兰 。
武帝征和元年（公元前92年），楼兰王死 。楼兰国遣使来接在汉为质的王子回国即位 。但汉以王子犯罪，已将其处以宫刑，不便送其回国，乃找借口，拒绝楼兰之请 。于是楼兰改立他人为王 。后楼兰王又死，匈奴抢先将楼兰质子安归送回国即位 。自此，楼兰倒向匈奴，继续拦截汉使 。安归弟尉屠耆降汉，将情况报告西汉 。
昭帝元凤四年（公元前77年），大将军霍光遣平乐监傅介子到楼兰刺杀安归，立尉屠耆为王，更其国名为鄯善，迁都扞泥城（今新疆若羌附近） 。
其后西汉常遣吏卒在其伊循城（今新疆若羌东米兰附近）屯田，镇抚其国 。并自玉门关至楼兰，沿途设置烽燧亭障 。
楼兰之谜
说法一：楼兰消失于战争 。公元五世纪后，楼兰王国开始衰弱，北方强国入侵，楼兰城破，后被遗弃 。
这可以从王昌龄的《从军行》“黄沙百战穿金甲，不破楼兰终不还 。”中看出 。
说法二：楼兰衰败于干旱、缺水，生态恶化，上游河水被截断后改道，人们不得不离开楼兰 。
楼兰曾颁布过迄今为止发现的世界上最早的环境保护法律 。
说法三：楼兰的消失与罗布泊的南北游移有关 。斯文·赫定认为，罗布泊南北游移的周期是1500年左右 。3000多年前有一支欧洲人种部落生活在楼兰地区，1500多年前楼兰再次进入繁荣时代，这都和罗布泊游移有直接关系 。
说法四：楼兰消失与丝绸之路北道的开辟有关 。经过哈密（伊吾）、吐鲁番的丝绸之路北道开通后，经过楼兰的丝绸之路沙漠古道被废弃，楼兰也随之失去了往日的光辉 。

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