唐宣宗病逝后,刘瞻征辟郑畋为从事 。不久后,郑畋开始进入朝廷并且被命为虞部员外郎 。咸通九年,刘瞻拜相后,郑畋被封为户部郎中、翰林学士,不久后又加知制诰 。咸通十一年时,刘瞻因为惹怒了唐懿宗而被罢免相位,郑畋因为受到牵连也被贬为梧州刺史 。
唐僖宗继位后,郑畋受到重用而被封为宰相 。郑畋封相时恰逢黄巢叛乱,因为政见不一,郑畋与同为宰相的卢携发生了争吵,皇上大怒,罢了二人的相位 。黄巢起义军攻破长安时,唐僖宗慌乱出逃并再一次召回郑畋,郑畋召集众将士,歃血为盟,并以血书向皇上表明自己的决心 。经过一番对峙之后,黄巢军吃了大亏,郑畋乘胜追击,发布檄文,各处响应,于是,黄巢不得不退回老家 。
中和元年,李昌言发动兵变,围困在凤翔城中的郑畋不得不交出政权,并引病辞职,后病逝于陇州 。
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