万历十年（1582年），一代名相张居正与世长辞 。内阁首辅与宦官“首辅”之间的亲善联盟至此瓦解，冯保失去了内阁中分量最重的政治伙伴 。而与此同时，那些曾经遭到冯保排挤与压抑的宦官也开始重新抬头，在这些非议冯保的宦官的怂恿下，已亲政的万历皇帝终于决定要清算冯保 。冯保被抄家，他本人也被发配至南京，最后死于此地 。万历皇帝曾在李太后面前感慨：“年来无耻臣僚，尽货以献张、冯二家 。”看来，张居正与冯保步调颇为一致，同居高位且皆热衷于敛财，这对功勋卓著的政治人物得以在贪腐路上并肩齐驱，可谓臭味相投 。
冯保以阉竖之身而为顾命大臣，他因此取得名正言顺的干政权力，这原本已是一件天字号奇闻 。而在他身处权力颠峰之时，还能够真心诚意地支持铁腕宰辅张居正畅行变法，更堪称奇谈 。
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