2003年,他在电影《加勒比海盗:黑珍珠号的诅咒》中以另类的表演风格获得了第76届奥斯卡金像奖最佳男主角的提名 。之后他又出演了这部电影的续集,德普那奇异的扮相和演技受到影迷的追捧 。
在《加勒比海盗》两部电影的拍摄间隙,德普还抽空拍摄了不少影片,包括《浪荡子》《寻找梦幻岛》和《秘窗》等 。影片《寻找梦幻岛》还为他带来第77届奥斯卡最佳男主角奖的提名 。
2005年,他和老友蒂姆·波顿合作,除在动画片《僵尸新娘》中献声外,还主演了《查理和巧克力工厂》,扮演的是一个怪异的巧克力工厂的主人 。《查理和巧克力工厂》改编自罗尔德-达尔的同名小说,影片虽然是一部童话故事,但其内容却有些黑暗 。
2006年,他主演的《加勒比海盗:聚魂棺》上映,影片全球票房突破十亿美元 。
2007年,他主演由蒂姆·波顿执导的改编自当年一部得到百老汇托尼奖的同名音乐剧《理发师陶德》,获得第65届美国电影金球奖最佳男主角 。
同年,他和克里斯蒂安·贝尔联袂出演迈克尔·曼执导的黑帮警匪片《公众之敌》 。影片根据真实事件改编,约翰尼·德普饰演了20世纪30年代臭名昭著、抢遍了美国中西部银行的超级银行大盗约翰·迪林格 。同年,他主演的《加勒比海盗:世界的尽头》上映 。
2009年巴哈马国际电影节,约翰尼·德普被授予年度事业成就奖 。
2010年,约翰尼·德普与导演蒂姆伯顿合作3D真人动画《爱丽丝梦游仙境》,影片全球票房10.24亿美元 。此外,他与安吉丽娜·朱莉联袂主演的浪漫惊悚片《致命伴侣》 。
2011年,约翰尼·德普与曾执导《加勒比海盗》系列前三部曲的戈尔·维宾斯基合作,为动画片《兰戈》献声 。由他配音的主角兰戈是一只具有领袖魅力的王室宠物,踏上冒险生涯,最终发现自我 。影片获得第84届奥斯卡最佳动画长片奖 。
同年,德普主演的《加勒比海盗:惊涛怪浪》全球票房超过10亿美元,也使他成为好莱坞最吸金男演员之一 。由他主演的四部《加勒比海盗》电影,票房总收入37.27亿美元 。同年11月,他主演的《莱姆酒日记》在巴黎举行首映 。
2012年5月,德普与老搭档蒂姆伯顿合作的第八部影片《黑影》上映,他在影片中出演一名吸血鬼 。《黑影》改编自ABC电视台二十世纪六十年代年播放的一档电视剧,讲述了吸血鬼BarnabasCollins与其他非人类生物穿越时空的冒险经历 。
2013年7月,德普与导演戈尔·维宾斯基和制片人杰瑞·布鲁克海默的合作西部片《独行侠》上映 。本片取材自30年代的广播剧,以印第安人Tonto的视角讲述了约翰·里德(艾米·汉莫饰)如何成为独行侠的故事 。
同年,他出演了科幻惊悚片《超验骇客》,约翰尼·德普饰演的科学家将因为“超验骇客”技术成为“智能永生人” 。《超验骇客》北美上映首日(周五)只排名票房榜第四,约翰尼·德普再一次遭遇超大型的票房滑铁卢 。
2015年1月23日,德普领衔的喜剧动作片《贵族大盗》于北美上映,电影由狮门影业发行,主演包括格温妮斯·帕特洛和伊万·麦克格雷格 。6月1日,德普与女儿莉莉·罗斯主演的《瑜伽妹斗罗》在北美上映 。11月,为动画电影《夏洛克·吉诺密欧》中的神探夏洛克·吉诺密欧配音 。2015年,约翰尼·德普收入3000万美元,居福布斯全球演员富豪榜排名第12位 。
2016年,约翰尼·德普以4,800万美元(约3.7亿港元)排《福布斯》全球十大最高收入男星第五 。2月10日,确认出演全新惊悚片《隐形人》,将饰演一个会隐形的杀人狂魔 。9月20日,确认加盟《迷宫》,德普在该片中将扮演一个执法者,11月中旬正式开机 。30日,确认出演新版《东方快车谋杀案》电影 。10月宣布出演《神奇动物在哪里2》,并已于2017年7月3日在英国开机,影片定档2018年11月16日北美上映 。12月,《福布斯》杂志公布了2016年度好莱坞性价比最低的十大明星榜单,约翰尼·德普凭借《爱丽丝梦游仙境2》票房扑街再度蝉联冠军 。
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